阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病。研究发现，神经炎症、胶质细胞、神经发生和血脑屏障功能等被认为是其发病机制中的关键环节。近年来，运动在神经炎症调控及AD预防中的潜在作用受到了广泛关注。研究显示，适宜的运动能够显著降低神经炎症水平，通过减少促炎因子的释放、促进抗炎因子的产生，以及调节免疫细胞的活性，达到保护神经系统健康的效果。此外，运动还能通过改善脑部血液循环、增强神经元的代谢活性等，来协助预防AD的发生。

小胶质细胞作为固有的免疫调节细胞，具有清除神经毒性蛋白质聚集体的功能。然而，小胶质细胞清除β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ)斑块的过程、损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）的激活、免疫衰老及其与星形胶质细胞的相互作用将导致神经炎症。研究小胶质细胞相关的信号传导机制对于理解AD发病机制具有重要意义。运动对神经炎症和AD具有积极的影响，其通过影响骨骼肌产生的肌细胞因子、调节外周免疫系统、改变脂肪组织中的巨噬细胞类型，以及在大脑中上调抗炎细胞因子的表达来发挥抗炎作用，并且通过减弱年龄相关的大脑促炎细胞因子的表达，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，对海马神经发生产生有益的影响。运动还通过减少炎症反应和氧化应激来增强免疫功能，并改变AD大脑中的炎症模式和神经病理学特性。另外，减少外周炎症因子进入中枢神经系统还有助于恢复血脑屏障的完整性，增强认知功能，改善AD。综上所述，通过调节免疫系统抗炎机制、对大脑神经炎症的影响以及对海马神经发生和血脑屏障功能的调节，运动可发挥积极的AD病理改善作用。

当前，有关运动改善AD的机制尚缺少系统性综述。鉴于此，本研究旨在全面梳理不同运动在改善AD中的作用，明确神经炎症、神经发生、血脑屏障等在AD发病中的关键作用，并深入探讨运动如何通过调控神经炎症等来防治AD，以期为老年人制定个性化运动计划及非药物干预策略的开发提供理论支撑和研究方向。

1.1 有氧运动对AD的改善作用

步行锻炼是一种被中老年人广泛接受和喜爱的体育活动。有研究通过对居住在疗养院中的晚期AD患者进行为期24周，每周4次，每次30min的步行锻炼干预。结果显示，患者的6min步行测试分数和日常生活活动能力有所提高，同时在最低精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE）上的得分下降速度也得到减缓。此外，另一项研究为8名AD患者实施了为期4周的适应性跑步机训练，逐步增加运动强度和持续时间，直至达到最大摄氧量的40%（初始速度为2km/h，初始持续时间为20min）。适应期后，患者每周进行两次跑步机步行，每次30min，持续3个月，可显著改善他们的认知功能。进一步的研究也表明，进行为期6个月，每周5次，每次30~45min的步行锻炼，能有效地延缓AD患者日常生活能力和认知功能的下降，并降低他们跌倒的风险。这些研究结果都充分证明了步行锻炼对于改善和维持AD患者的生活品质具有重要的作用。

固定自行车运动是一种低冲击、非负重的有氧锻炼方式，其跌倒风险极低，特别适合AD患者。一项研究中，轻度AD患者被分为两组，一组进行每周3次，每次40min的中等强度自行车运动，持续3个月，对照组则不进行此运动，结果表明，参与自行车运动的AD患者在认知功能上有显著改善。对于轻度AD患者，一项为期16周的运动计划，包括在跑步机和固定自行车上进行中高强度有氧运动，每周3次，每次1h，同样能够改善认知功能。还有研究发现，经过6个月的中等强度自行车运动和拉伸运动的结合干预，患有轻度至中度AD的老年人每周进行3次，每次20~50min的锻炼，其认知能力下降的速度有所放缓，但结合运动的效果与单纯拉伸运动相比，并未显示出额外的认知效益。

鉴于老年人患AD的风险较高，选择适宜的有氧运动形式显得尤为重要。对于未曾有规律运动习惯的老年患者而言，步行锻炼是一个较为理想的选择。而对于轻度AD患者来说，选择具有吸引力且能够提供互动性的中等强度有氧运动，可对他们的整体身心健康带来更积极的影响。

1.2 抗阻运动对AD的改善作用

针对24项有关AD患者认知功能的运动干预研究进行了深入的荟萃分析，结果表明，不同形式运动干预均对整体认知功能产生积极影响，其中，抗阻运动是改善AD患者认知功能的最有效运动方式（其成为最佳干预方案的累积概率达72.4%）。在一项研究中，对23名轻度AD患者进行了弹力带抗阻训练，每周进行3次上肢和下肢运动，为期5个月。在运动干预前后，采用一系列评估身体健康的方法，包括椅腿深蹲、单腿站立、定时出发测试、2min步行测试和步态能力评估。结果发现，抗阻运动后AD患者的肌肉力量、耐力和心血管功能均有显著改善。此外，长期抗阻运动可降低氧化应激，增加血清脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor,  BDNF）和胰岛素样生长因子I（insulin like growth factor-1, IGF-1）的分泌，并提高认知能力。表明，抗阻运动改善AD的机制与神经发生和神经可塑性增加有关，从而有助于抵抗大脑衰老的影响。进一步的研究对9月龄具有认知障碍的小鼠进行了阻力阶梯训练，结果显示，与未进行训练的小鼠相比，经过阻力训练小鼠的额叶皮层和海马的认知能力有所改善。此外，研究还发现，阻力训练对抑制神经炎症、Aβ蛋白和tau蛋白的病理作用发挥以及改善突触可塑性有积极影响。另有研究也发现，55名轻度认知障碍患者进行16周的抗阻运动后，其循环神经保护生长因子IGF-1水平显著升高，白细胞介素-15水平则有所下降。抗阻运动对AD的认知功能、肌肉力量、耐力、心血管功能、神经发生和神经可塑性具有显著的改善效果，还能够通过降低氧化应激和神经炎症，有效抵抗大脑衰老的影响。

研究发现，每周进行2次的抗阻运动能够促进大脑可塑性，并与改善执行功能的表现存在正相关。抗阻运动能够提升肌肉力量、控制能力和协调性，且这些身体功能的提高对于执行功能亦产生正面效应。在各项认知功能中，记忆能力对运动干预的反应较为有限，可能与抗阻运动促进脑部与记忆相关区域血流量增加有关。鉴于此，抗阻运动在临床康复方案中应得到更多的重视，因为其能显著提升AD患者的整体认知和记忆水平，有助于延缓患者的认知衰退。

1.3 多模式运动组合对AD的改善作用

多模式运动（multi component exercise）指通过2种或2种以上类型的运动进行干预，如有氧运动、力量/抗阻训练、平衡/协调性训练、柔韧性训练等运动方式的组合。研究显示，对AD患者进行多种类型运动的联合干预越来越受到关注。AD患者认知能力下降是由多种因素导致的，单一运动或认知干预对患者认知功能的影响相对较小。相比之下，运动和认知干预相结合更有效，因为它们可以相互作用。在轻度认知障碍患者中，与单一干预措施相比，运动与认知训练相结合可以在更短的时间内改善他们的认知功能和日常生活能力。基于运动游戏，作为一种融合了身体活动与认知挑战的复合训练方式，它通过整合体育运动和交互式虚拟现实技术，构成了一种多元化的干预手段。例如，交互式身体-认知训练将固定自行车与虚拟现实旅游相结合，为患者提供自行车锻炼和认知刺激。有助于改善运动控制，增强额叶认知功能和神经可塑性，并显著改善整体认知（工作记忆、情景记忆和执行功能）。类似的新兴运动组合还需要进一步探究其功效。

最近的一项荟萃分析深入探讨了有氧运动、抗阻运动和多模式联合运动对AD患者认知功能的影响，结果显示多模式联合运动是增强执行功能的最有效方法（其成为最佳选择的累积概率达30.4%），相较于单纯的有氧运动或抗阻运动，多模式联合运动表现出更为显著的优势。另一研究表明，50岁及以上人群应结合有氧和抗阻运动来改善大脑健康。在一项涉及中度AD患者（65~78岁）的研究中，短期中等强度有氧运动（以最大心率的60%骑自行车20min）与认知游戏相结合，可改善认知功能，增加功能活动时间。而另一项进行6个月训练的研究显示，AD患者（84岁）经过包括有氧、耐力、柔韧性和姿势训练的综合锻炼后，其身体和认知功能均显著增强[27]。每次运动持续时间为45~55min，每周2次。提示，多模式运动引起的执行功能改善可能与感知-运动适应、神经纤维协调等运动任务有关。未来研究需深入探讨不同运动方式增强执行功能的神经生理学机制，以及对大脑结构和功能可塑性的影响。

2.1 运动通过减轻炎症反应改善AD

运动具有普遍的抗炎作用且与骨骼肌局部免疫适应的直接作用有关。骨骼肌生成并释放的肌因子（如IL-6）在运动诱发的代谢变化中扮演着关键角色。运动时，肌因子IL-6被大量释放来促进抗炎因子（如IL-10）生成和降低促炎因子（如TNF-α和IL-1β)水平，从而缓解炎症反应。研究发现，定期运动可通过下调促炎因子（如TNF-ɑ和IL-1β)和上调抗炎因子（如IL-10）表达来调节外周免疫系统，降低细胞炎症水平。同时，运动亦可通过抑制海马中的补体信号通路来减轻细胞炎症反应，进而维持AD患者和小鼠模型中脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）中髓系细胞表达的触发受体2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2, TREM2）的水平，缓解AD。研究发现，运动可能通过下调脂肪细胞、单核细胞和肝细胞等细胞上的Toll样受体4（toll like receptor 4,TLR4）的表达，间接改变脂肪组织中的巨噬细胞的类型（从促炎（M1）型转变为抗炎（M2）型），进而减轻细胞炎症反应，降低患慢性病的风险。

此外，相对于AD患者，运动亦可通过减少促炎产物和增强抗炎标志物减轻其细胞炎症反应，进而缓解AD。研究发现，运动通过上调抗炎因子（如IL-10）和下调与年龄相关的大脑促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α)的表达及降低脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）诱导的炎症反应，从而改善老年小鼠的认知能力。表明运动可改变AD大脑中的炎症模式，并改变疾病的神经病理学特性。此外，运动亦可通过氧化应激来调节免疫系统，并增强神经可塑性（如增加老年人或AD患者的大脑体积和连接性）来改善AD患者的认知能力。表明运动通过影响骨骼肌局部免疫适应、调节外周免疫系统、改变脂肪组织巨噬细胞类型来减轻细胞炎症反应和氧化应激，进而增强免疫系统及神经可塑性，从而缓解AD。然而，关于运动如何通过调节免疫系统和炎症反应来改善AD的具体发病机制尚待研究。

2.2 运动通过调节胶质细胞改善AD

星形胶质细胞和小胶质细胞是大脑中主要的免疫调节细胞。而星形胶质细胞和小胶质细胞的激活会导致γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid, GABA）分泌上调，GABA过度释放，造成Aβ沉积增加，进而引发AD。

运动已被证明可通过减少海马和皮层中电离钙结合适配分子1（ionized calcium binding adapter molecule-1, Iba-1）和胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）阳性细胞的数量来激活小胶质细胞和星形胶质细胞，进而增强空间记忆。同时，运动可改善氯化铝（aluminum chloride, AlCl₃）/D-半乳糖（d-galactose, D-gal）处理的小鼠大脑中的小胶质细胞的过度激活，促进小胶质细胞的抗炎/修复表型，进而改善认知能力。小胶质细胞在免疫损伤时会因刺激从而释放促炎产物，而其持续激活可在AD神经炎症中起关键作用。研究表明，短期（10d）的跑台训练能增强啮齿动物小胶质细胞的吞噬能力，改善其神经元损失和记忆障碍；长期（5周）的跑台运动则能减轻转基因小鼠中海马小胶质细胞的激活状态，进而改善AD。此外，对啮齿动物进行为期12周跑步计划后，发现其能促进海马的小胶质细胞从M1期向M2期转变，从而改善神经炎症、氧化应激和认知能力。这些作用部分由细胞膜上的模式识别受体（pattern recognition receptors, PRRs）TLRs和核苷酸寡聚结构域样受体（nucleotide binding oligomerization domain like receptors, NLRs）所介导。研究显示，6周的跑台运动通过下调AD大鼠大脑中TLR4、NF-kB、TNF-α和IL-1α表达来降低其炎症反应，从而改善其记忆能力，缓解AD。此外，另一项动物实验研究发现，阻断NLRP3介导的小胶质细胞激活可能是预防AD的潜在靶点，而运动可降低AD小鼠海马中NLRP3和Caspase-1的表达。表明运动或能通过靶向小胶质细胞PRR来减轻神经炎症、增强认知功能，从而改善AD。但现有研究多为动物实验，对人类长期效果及运动调节细胞因子机制、对大脑功能的影响路径尚待研究

探索。

2.3 运动通过促进成年海马神经发生改善AD

成年海马神经发生对学习和记忆至关重要，其失调与衰老相关的认知障碍及AD等神经退行性疾病的认知缺陷紧密相关。神经炎症是这些疾病的病理特征，会损害海马神经发生和认知能力。神经炎症会对成年海马神经发生以及认知能力产生负面影响，而运动作为一种有效的抗炎手段可以在一定程度上抵消这种负面效应。

运动被证明能显著促进海马神经发生。研究显示，成年海马神经发生（adult hippocampal neurogenesis, AHN）障碍往往先于AD症状出现，且Aβ聚集会进一步削弱成年海马中神经干细胞（neural stem cells, NSCs）的功能，而运动能够改善神经炎症，进而促进AHN并增强记忆功能，从而改善AD。此外，运动还能加速成年海马区新生神经元的生成与成熟，并通过提升BDNF水平来改善AD患者的认知功能。因此，运动不仅能够减轻神经炎症，还能增加神经元和神经胶质细胞数量，为AD患者的大脑功能提供有益支持。提示运动可通过减少神经炎症、促进海马神经的发生来增强认知功能，进而缓解AD。但其具体机制尚存盲点，如运动如何调节神经炎症与海马神经发生的相互作用、最佳运动方案及其长期效应的研究。

2.4 运动通过保护血脑屏障改善AD

血脑屏障功能障碍是AD病理学的一个关键特征，其影响大脑Aβ的清除率、内皮细胞和周细胞功能、紧密连接完整性和小胶质细胞激活。当血脑屏障受损时，外周免疫细胞和炎性细胞因子可以进入中枢神经系统并引起神经炎症，而运动可通过恢复血脑屏障中的紧密连接蛋白，逆转血脑屏障的渗漏。研究显示，体育锻炼可通过减少循环炎症（如降低IL-1β、IL-6和TNF-α浓度）来保护T2DM患者的血脑屏障。对老年小鼠进行跑步运动干预后，发现其可限制炎症产物流入中枢神经系统，并增强小鼠大脑的突触可塑性和整体行为表现，进而预防与年龄相关的神经血管功能障碍。值得注意的是，不同强度的运动对AD小鼠神经炎症的改善效果相似。同时，不同类型的中等强度运动（每周3~5次，每次1h）亦有助于延迟AD的发作和治疗。综上，运动可通过改善神经炎症和增强海马神经发生来保护认知功能及恢复血脑屏障功能，从而缓解AD。但关于最佳运动强度的研究，未来需更多研究来明确不同类型运动的具体效果及机制，以提供更为准确的理论支持。

研究证实，运动可显著改善AD，运动能够抑制炎症因子的表达，缓解神经炎症，调控星形胶质细胞和小胶质细胞的激活状态，减轻神经炎症并增强神经可塑性，促进海马区神经新生，改善认知功能，以及通过保护血脑屏障的完整性，从而延缓AD的病理进展。

本研究仍存在一定不足之处：（1）本研究虽表明运动在改善神经炎症、胶质细胞功能、海马神经发生以及血脑屏障保护等机制中的作用，但具体的分子信号通路仍不够深入。（2）不同的病程阶段、遗传背景及基础身体素质的个体干预效果缺乏深入探索。（3）本研究已探讨了有氧运动、抗阻运动及多模式运动的不同效果，但针对运动类型、强度、频率和持续时间的最优组合尚缺乏系统性研究，具体的“量效关系”仍有待进一步揭示。基于上述不足，提出以下展望：（1）分子机制研究：进一步聚焦运动干预在神经炎症、神经营养因子调控、Aβ清除、自噬激活及血脑屏障保护中的分子机制，揭示其改善AD病理的作用路径，以及利用先进技术（如分子生物学技术）解析神经炎症的信号通路，明确其对脑功能的影响，为开发基于运动的精准干预策略和针对炎症靶点的创新治疗提供理论支持。（2）个性化运动干预：研究不同运动参数（如模式、强度、频率和持续时间）对AD分子调控的作用，结合患者特征（如年龄、性别、疾病阶段等），制定个性化运动方案。同时，重点探索抗阻运动在改善认知功能和肌肉力量中的作用，优化运动类型、强度和时间等参数的组合，以提高干预效果。（3）综合治疗策略：探索运动与药物、认知训练等疗法的协同增效机制，通过综合干预延缓AD进程。还可通过结合数字化健康技术（如可穿戴设备和人工智能），动态监测患者的运动状况及其对认知健康的影响，提供精准的干预和疗效评估支持。

参考文献：略

作者：徐明胜[1] 孙开宏[2]

单位：扬州工业职业技术学院体育部[1] 常州纺织服装职业技术学院体育部[2]

来源：中国比较医学杂志