肺动脉高压 ( pulmonary hypertension，PH）是一类多种病因引起的，以肺动脉压和肺血管阻力进行性升高为病理生理特征的肺血管疾病，随着肺血管进行性的增殖重构和闭塞，因为起病隐匿，进展快，预后差常导致右心衰竭和死亡。正常死亡后可以被解剖探针推开的卵圆孔随年龄变化高达 20%~34%，卵圆孔未闭对正常人无明显影响，但肺高压合并卵圆孔未闭的患者常伴有持续的运动性右向左分流和通气效率差，已有研究证实此类患者预后较差。因此早期识别肺动脉高压合并运动中右向左分流并合理治疗尤为重要。右向左分流是一个取决于瞬间压力差的动态过程，由于卵圆孔较小或者房间压力差很小，静止时卵圆孔未闭通常不易测到，休息时并不能排除运动期间的右至左分流，有的患者只有在运动中才出现右向左分流，但运动引起的卵圆孔开闭刺激动脉化学感受器会出现代偿性的气体交换改变。我们首先发现心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing，CPET）可以无创、客观、定量、精准的记录包括患者气体交换的诸多指标，评估患者的心脏及肺血管功能，因此 CPET 对于诊断肺动脉高压合并右向左分流具有独特的优越性。我们的研究证实利用静息超声心动图和漂浮导管为参考，CPET 的敏感性、特异性在 90%~96% 之间。因此本文的目的是探讨在中国已经确定诊断为肺动脉高压及合并心内右向左分流患者的 CPET 气体交换变化。

1.1 研究对象

肺动脉高压组回顾性分析 73 例 从 2016-10 至2017-08 于阜外医院诊断为肺动脉高压患者的 CPET数据。肺动脉高压的诊断标准是在海平面和静息状态下，右心导管检查肺动脉平均压（mean pulmonary arterial pressure，mPAP）≥ 25 mmHg ( 1 mmHg =0.133 kPa）。根据 2015 欧洲心脏病学会（ESC）年会指南分类，分为五大类 30 余种病因。选择在阜外学习和进修的健康工作人员 14 名为健康对照组。

1.2 CPET 方案 

使用具备测定12导 联 心 电 图、 血氧饱和度和无创血压以及气体交换等功能的某特定品牌心肺运动测试系统。每天使用代谢模拟器严格进行定标后用于临床检测；每次进行 CPET 前均需通过多流速气流定标和氧气及二氧化碳的高、低浓度两点式的系统自身定标。患者签署知情同意书后，首先卧位下完成12 导联静态心电图，并使用某特定品牌电子血压计测定静坐时血压，然后坐位完成全套的静态肺功能检查，最后在功率自行车上进行症状限制性踏车运动，同时记录血氧饱和度、无创血压、12 导联心电图、各项肺通气和气体交换等指标。

1.3 CPET 数据分析 

按照美国加州大学洛杉矶分校医学中心和美国食品药品监督管理局（FDA） 临床试验 CPET 数据分析解读标准化原则，从生产厂家软件系统导出所有测定指标的每次呼吸数据（breath-by-breath），经每秒分切（second-by-second）之后，再用10s平均数据制图、结果分析。摄氧量、二氧化碳排出量、氧脉搏等指标通过电脑 breath-by-breath 法计算得出。通过计算峰值运动时最大连续 30s 的平均摄氧量得出峰值摄氧量。将二氧化碳排出量与摄氧量数据做图，用 V-slope 法测得无氧阈，即运动过程中二氧化碳排出量显著高于摄氧量时的摄氧量 10s平均值。无氧阈（anaerobic threshold，AT）采用3种单位表示 L/min、ml/(min·kg)、％ pred；峰值摄氧量（Peak VO2）采用 3 种单位表示 L/min、ml/(min·kg)、%pred；峰值氧脉搏（Peak VO2/HR）、通气二氧化碳排出效率斜率（VE/VCO2 Slope）、摄氧通气效率峰值平台（OUEP）、二氧化碳排出通气效率最小值（Lowest VE/VCO2）采用％pred 表示（％ pred ＝实测值 / 预计值 ×100％）。

1.4 CPET 评判标准

抽取四位医生作为判读组，采取双盲方式分别独立识别 73 例肺高压患者孙氏新九图。使用以下敏感指标作为运动中出现右向左分流的诊断标准：（1）突然跳升的分钟通气量（VE）或呼吸商（RER）（新九图之3）；（2）VE/VCO2 有跳升、VO2/VE 有跳降（新九图之 4）（3）突然和持续的呼气末氧增加（PETO2），同时呼气末二氧化碳（PETCO2）持续下降（新九图之 7）；（4）通常伴有 SpO2 降低。敏感指标的改变发生在运动开始时，部分病人发生在高负荷运动时。

1.5 PH 患者分组 

根据以上孙氏新九图诊断标准，四位医生判读CPET 报告后分别标记为分流阳性和分流阴性。部分患者在运动初始未有分流，直至运动后期甚至终末期右房压超过左房压，此组单独列出为延迟分流阳性组。将诊断列表汇总后 73 位肺高压患者被分为四组：（1）分流阳性组 （++++），（2）分流可疑组（+++-、++--、+---），（3）无分流组（----），（4）分流延迟开放组（++++）。

1.6 统计学处理 

连续变量采用均数 ± 标准差（x^-±s）表示，分类变量以数量和（或）百分比表示，采用 SPSS 19.0 软件进行统计学处理。两组间连续变量比较采用独立样本 t 检验或非参数 U 检验，两组间分类变量比较采用卡方检验。两组以上的样本均数用 ANOVA 分析。

2.1 一般情况 

共 72 例患者被诊断为肺动脉高压并完成心肺运动试验。其中慢性血栓栓塞性肺动脉高压 37 例，特发性肺动脉高压 16 例，系统性疾病所致肺动脉高压 7例，左心疾病所致的肺动脉高压 6 例，先天性心脏病相关性肺动脉高压 4 例，甲状腺疾病相关性肺动脉高压 1 例，结缔组织病相关性肺动脉高压 1 例。 NYHA心功能Ⅰ级 6 例（8.3%），Ⅱ级 28 例（38.9%），Ⅲ 级 34 例（47.2%），Ⅳ级 4 例（5.6%）。其中男 31 例，女 41 例；年龄（44.90±15.74）岁，身高（166.00±7.09）cm，体重（63.72±11.01）kg。

正常人14 名均为无任何临床诊断的疾病。其中男10名， 女4名； 年 龄（36.43±12.76） 岁； 身 高（171.64±8.61）cm， 体重（65.93±9.81）kg， 与 肺动脉高压患者比较无统计学差异（P>0.05）。

2.2 肺动脉高压与正常人 CPET 结果比较

所有受试者安全完成症状限制的最大极限运动CPET，无任何不良事件发生。正常人的功率递增速率平均为（27.20±9.40）W/min, 有效运动时间为（9±2）min，CPET 的峰值功率（Peak Work Rate）、峰值摄氧量（Peak VO2）、峰值心率（Peak HR）和峰值收缩血压（Peak SBP）和舒张血压（Peak DBP）分别为（187.57±48.71）W/min、（2.00±0.48）L/min、（165.07±19.11）bpm 和（181.00±20.52）mmHg、（88.93±11.11）mmHg；终止运动的核心症状气促、胸闷不适 4 例（28.6%），腿部和全身疲劳 9 例（64.3%），口鼻不适 1 例（7.1%）。

肺动脉高压患者终止运动的核心症状包括：气促、胸闷不适 37 例（51.4%）；腿部和全身疲劳 28 例（38.9%） ；口鼻不适 7 例（9.7%）；与正常人比较没有统计学差异。肺动脉高压患者采用的踏车计的功率递增速率平均为（24.20±3.52）W/min, 有效运动时间为（7±1） min，CPET 的 Peak Work Rate、Peak VO2、Peak HR、Peak SBP、Peak DBP 分别为（99.30±35.02）W/min、（0.99±0.32）L/min、（143.25±23.80）bpm和（138.18±28.47）mmHg、（77.18±20.85）mmHg均显著低于正常人（P<0.01）。

如表1所示，与对照组进行比较，肺高压组 Peak VO2、Peak VO2/HR（%pred）、AT、Peak Work Rate、OUEP（%pred）、Peak HR 明显降低（P<0.01），VE/VCO2 Slope（%pred）、Lowest VE/VCO2（%pred）明显升高（P<0.01）。

2.3 肺动脉高压亚组分别与对照组比较

分流阳性组和无分流组分别与对照组相比Peak VO2、AT、Peak VO2/HR（%pred）、OUEP（%pred）、Peak Work Rate 和 Peak HR 明显降低（P 均 <0.01），VE/VCO2 Slope（%pred）、Lowest VE/VCO2（%pred）明显升高（P均 <0.01）；分流可疑组与对照组相比Peak VO2、AT、Peak Work Rate、Peak VO2/HR（%pred）、OUEP（%pred） 明显降低（P 均 <0.01），VE/VCO2Slope（%pred）、Lowest VE/VCO2 （%pred）明显升高（P均 <0.01），PeakHR无明显差异（P>0.05）； 分流延迟开放组与对照组相比 Peak VO2、AT、Peak Work Rate、Peak VO2/HR（%pred）、OUEP （%pred）明显降低（P 均 <0.01），VE/VCO2 Slope（%pred）（P<0.05）、Lowest VE/VCO2（%pred） 明显升高（P均<0.01）, Peak HR 无明显差异（P>0.05）。

2.4 肺动脉高压患者组间比较 

肺动脉高压各组信息如表 2 所示分流阳性组和无分流组比较，除 Peak HR 和 Peak Work Rate 无明显差异，其他均有显著差异（P<0.05）；分流可疑组与无分流组相比 OUEP（%pred）、VE/VCO2 Slope（%pred）、Lowest VE/VCO2（%pred）明显降低（P<0.05）。分流可疑组与延迟分流开放组比较，延迟分流开放组 AT（L/min）有明显降低（P<0.05）；延迟分流开放组的Peak VO2/HR （%pred）较分流可疑组降低（P<0.05）。延迟分流开放组和无分流组相比 Peak VO2（%pred）、AT、Peak VO2/HR（%pred）等均明显降低（P<0.05）。分流阳性组与分流可疑组和延迟分流开放组比较无明显差异。

2.5 右向左分流 6 个核心敏感指标相对于静息期的改变肺动脉高压各组与对照组比较

如表3所示，分流阳性组在运动开始时分钟通气量（VE）、VE/VCO2、VO2/VE 和呼气末氧分压（PETO2）相对于静息期的改变值明显高于对照组；而呼气末二氧化碳分压（PETCO2）相对于静息期的改变值明显低于对照组（P 均 <0.01）。分流延迟开放组在运动后期呼吸商（RER）、VE/VCO2、VO2/VE 和 PETO2 相对于静息期的改变值明显高于对照组；而 PETCO2 相对于静息期的改变值明显低于对照组 , 恢复期分流延迟开放组VE/VCO2、VO2/VE 相对于峰值功率时的改变值明显低于对照组（P 均 <0.01）

2.6 右向左分流 6个核心敏感指标相对于静息期的

改变肺动脉高压患者组间比较分流阳性组和无分流组比较，在热身期和无氧阈时 VE/VCO2、VO2/VE和PETO2 相对于静息期的改变值明显升高，而 PETCO2 明显降低（P<0.01）。分流阳性组在热身期 VE 相对于静息期的改变值明显升高（P<0.05），在峰值期，分流阳性组较无分流组 VE/VCO2、VO2/VE 相对于静息期的改变值升高，PETCO2相对于静息期的改变值降低（P<0.05）。在恢复期，分流阳性组较无分流组，PETCO2 和 RER 相对于静息期的改变值降低（P<0.05）；分流可疑组和无分流组比较，在热身期和无氧阈时 VE/VCO2、VO2/VE 和 PETO2相对于静息期的改变值升高而 PETCO2 相对于静息期的改变值降低（P<0.05），在峰值期分流阳性组较无分流组 PETCO2 相对于静息期的改变值降低（P<0.01），VE/VCO2 相对于静息期的改变升高（P<0.05）；延迟分流开放组与分流可疑组比较，分流可疑组在无氧阈时 VE 相对于静息期的改变值较延迟分流阳性组升高（P<0.05），在峰值期，延迟分流阳性组 VO2/VE、RER 相对于静息期的改变值较可疑组升高，PETCO2 相对于静息期的改变值较可疑组降低；延迟分流阳性组与分流阴性组比较，在无氧阈时，分流阴性组 VE 相对于静息期的改变值较延迟组升高（P<0.01），在峰值期延迟分流阳性组 PETCO2 相对于静息期的改变值较分流阴性组明显降低，PETO2 相对于静息期的改变值较分流阴性组明显升高（P<0.01），VE/VCO2、VO2/VE 相对于静息期的改变值较分流阴性组明显升高（P<0.01），RER 相对于静息期的改变值较分流阴性组升高（P<0.05）；延迟分流阳性组与分流阳性组比较，在热身期，分流阳性组的 VE/VCO2 相对于静息期的改变值较延迟分流开放组升高、PETO2 相对于静息期的改变值较延迟分流开放组降低（P均<0.05），在无氧阈时分流阳性组VE相对于静息期的改变值较延迟分流开放组升高、PETCO2 相对于静息期的改变值较延迟分流开放组降低（P 均 <0.05），在峰值期延迟分流开放组的 PETCO2 相对于静息期的改变值较分流组明显升高、延迟分流开放组的 PETO2 相对于静息期的改变值较分流组明显降低（P 均 <0.01），VE/VCO2、VO2/VE、RER 相对于静息期的改变值较分流组升高（P均<0.05）。

如图1所示， 在热身期（warm-up） 开始时分流阳性组和可疑组 VE、PETO2 较其他组增加更明显，VO2/VE，PETCO2 较其他组下降更明显；VE/VCO2 升高，其他组则下降（P 均 <0.05）。在热身期和无氧阈之间分流阳性组和可疑组较其他组 VE、PETO2 增加更高，VO2/VE、PETCO2 较其他组下降更多；VE/VCO2 升高，与其他组相反（P 均 <0.05）。在无氧阈和最高运动功率之间对照组 VE 较其他组明显增多；延迟组出现RER、VE/VCO2、PETO2 骤 升，VO2/VE、PETCO2 骤 降；分流阳性组和可疑组 VE/VCO2 继续升高、VO2/VE 继续下降，分流阴性组和对照组则相反（P 均 <0.05）。

本研究结果显示肺动脉高压合并右向左分流患者在静息状态下的通气效率受限更明显，在运动引起的右向左分流时有 VE、RER、VE/VCO2、PETO2 明显升高和VO2/VE 、PETCO2 明显下降的特征性变化。肺动脉高压患者随着病情进展会出现肺动脉压和肺血管阻力进行性升高，在存在卵圆孔未闭的情况下，运动引起的静脉回流增加会导致右心房压力增高，在右心房压力超过左心房时，静脉回流血液未经过肺循环直接通过未闭的卵圆孔，将低氧、高二氧化碳的血液分流向体循环。为了维持体内动脉 H+ 和 PaCO2 平衡，动脉化学感受器（颈动脉体）立即引起通气增加的呼吸代偿，表现为 VE 的增加和 RER 的变大，肺泡 PO2 的快速增加（PETO2 增加）和肺泡 PCO2 减少（PETCO2 降低）。随着肺泡 PCO2 下降，未分流的肺血流量增加导致 CO2释放增多，但 O2 含量增加较少，因为肺毛细血管 PO2到达氧合血红蛋白解离曲线的平坦部。因此，VO2 相对于 VCO2 的增加平缓，导致 VE/VO2 增加比 VE/VCO2明显，并且 RER 也逐渐增加。

本研究发现肺动脉高压组与对照组相比 Peak VO2、Peak Work Rate、AT、Peak HR/VO2 %pred、VO2/VE（%pred） 显著下降，VE/VCO2 Slope、Lowest VE/VCO2（%pred） 明显上升，这说明肺动脉高压患者的摄氧能力、运动耐力和通气效率明显下降，符合肺动脉高压的病理生理表现，此结果与既往的研究相符合。

在静息期，分流阳性组比其他组气体交换异常更为明显（较高的VE、VE/VCO2、PETO2 和较低的 VO2/VE、PETCO2 和 SpO2）。这些运动前的异常可归因于通气血流不匹配和过度通气代偿，同时说明合并右向左分流的肺高压患者的右心室与肺血管耦联不良更严重。

进入热身期后，分流阳性组和分流可疑组相较其他组出现明显的气体交换变化：运动初始时出现明显的VE跳 升、VE/VCO2 和 PETO2 突然上升并且有 VO2/VE、PETCO2 突然下降。这些变化反映了运动使卵圆孔突然开启分流，并促使肺过度通气以代偿进入动脉循环的高二氧化碳血液。

随着功率的增加，运动期中群体的差异变得越来越明显。在阳性组和可疑组中，VE/VCO2、PETO2、RER 继续升高和 VO2/VE、PETCO2 继续降低均较其阴性组和对照组更明显（表示与代谢不成比例的过度通气 ），SpO2 降 低。VE/VO2、PETO2 升 高 VO2/VE、PETCO2 降低，提示通气血流不匹配呼吸代偿。相比之下，对照组的 VE/VCO2 和 PETO2 均降低，PETCO2 升高。

分流延迟开放组在静息期和热身期因右房压力尚未超过左房压力，气体交换仅表现为通气血流不匹配和过度通气代偿，即较正常组偏高的 VE、VE/VCO2、PETO2和较低的VO2/VE、PETCO2和 SpO2。进入运动期后，由于运动所致的的右心房压力逐渐超过左心房，导致卵圆孔瞬间开放，高二氧化碳血液刺激动脉化学感受器立即引起通气增加的呼吸代偿，表现为 VE、RER 跳升、VE/VCO2 和 PETO2 骤升并且有 VO2/VE、PETCO2 骤降，伴有 SpO2 降低。在恢复期右房压力低于左心房时，卵圆孔关闭，表现为 VE、RER 减少，VE/VCO2和 PETO2 骤降并且有 VO2/VE、PETCO2 骤升，SpO2 恢复正常。与对照组相比，本研究中这种卵圆孔突闭所引起的气体交换异常符合右向左分流的 CPET 表现并且可与正常的气体交换模式鉴别。

在本研究中，VE/VCO2 的突然增加提示右向左分流。在临床中所遇到的使用 CPET 检测运动中右向左分流的其他潜在问题包括分流量较少或者较差的图形数据干扰、SpO2 信号的延迟或不完全响应等常会干扰对右向左分流的诊断。此外需要临床医生与两种运动状态鉴别，包括焦虑引起的过度换气或非常低的无氧阈值。急性过度通气减少 PETCO2、VO2/VE，同时增加PETO2、VE/VCO2 和 RER。然而，过度换气无未氧合静脉血分流进入动脉循环，仅二氧化碳排出和急性碱性化无法使高 RER 持续稳定的超过 1 min 或 2 min。与肺高压相反，过度通气并没有疾病的诊断，而且 SpO2和氧代谢的动力学均正常。在低AT下，低功率引起的乳酸性酸中毒导致 PETO2，VE/VO2 和 RER 继续增加，与肺高压伴右向左分流所见的突然但稳定的增加相反。在运动后期达到 AT 的证据证实，较早的变化是由于右向左分流引起的。

综上所述肺动脉高压患者较正常人 CPET 的整体功能和通气效率指标降低；肺动脉高压合并右向左分流患者不仅在静息通气效率受限更剧；且特征性地运动初始时出现 PETO2、VE/VCO2、RER 明显的不降反升与 VO2/VE 和 PETCO2 明显的不升反降改变 , 还有 VE 更大幅度上升和 SpO2 显著下降；延迟开放型上述特征性变化发生在运动接近峰值的1~3 min而非运动初始，且运动停止后迅速反向变回以示重新关闭。除此之外，越来越多的证据表明 CPET 在肺动脉高压早期诊断和预后评估中的价值。CPET 还能获取其他有价值的临床信息，例如 : 疾病的诊断；损伤、预后、残疾程度的评估；疗效的评价；心、肺或心肺联合移植患者的筛查；以及制定患者康复运动处方等。因此美国心脏协会和欧洲心血管疾病预防与康复协会近年先后出台了相关的“心肺运动试验科学声明”。并且在国内也越来越受到重视。但目前仍需更多大样本量的循证医学证据和更多的研究来分析 CPET 越来越多的变量及其应用价值，为药物、手术、精神、心理等治疗方案提供依据。

参考文献（略）

本文作者：王 冬[1,2] 孙兴国[1] 张也[1] 邹昱馨[1,3] 冯云红[1,2] 陈荣[1,4] 李浩[1] 杨戈[1,5]

作者单位：中国医学科学院阜外医院[1] 江苏省如皋市人民医院心功能科[2] 山东省聊城市立医院儿童医院[3] 辽宁省大连儿童医院[4] 河南省南阳人民医院[5]

来源：中国应用生理学杂志 , 2021, 37(1)