在严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-CoV-2）感染后存活的患者中，有相当一部分存在长期后遗症，这通常被称为“长期COVID”或严重急性呼吸综合征（PACS）的急性发作后遗症。由于只有轻度或中度急性期患病的患者后续出现功能受限，这可能会演变成一个世界范围内的巨大医学问题。

尽管我们在理解长期COVID肺炎背后的机制和流行病学方面已经做出了很多努力，但其潜在的病理生理学机制仍然不甚明晰。长期COVID患者最常见的症状是疲劳和呼吸困难。然而，肺功能测试往往未能揭示这些患者的症状严重程度，及发现二者之间明确的客观联系。目前，心肺运动试验（CPET）已成为一种量化运动能力受限的方法，同时也有助于鉴别诊断。到目前为止，CPET还没有出现典型的“长期COVID模式”，大多数研究也没有报告运动不耐受的心脏或肺部原因。

本研究目的是（a）评估一种将BrP分为正常/异常或临界的方法；（b） 明确COVID后患者异常BrP的发生率；（c）比较COVID后BrP正常和异常患者的特征。（a）根据建议的标准，将存在轻中度持续症状而接受CPET的COVID-19感染后患者的呼吸模式分为正常/异常或临界；（b） 研究3名研究者之间分类的一致性；（c）比较CPET期间存在和不存在异常BrP的长期COVID-19患者的特征。

2.1 患者

本项横断面研究回顾性分析了2020年4月至2021年4月，在瑞典Linköping大学医院临床生理学系因COVID-19存在持续症状而接受CPET检查的患者。

纳入标准为年龄>18岁，且PCR检测（在COVID-19大流行之初，瑞典不常规进行PCR检测）或临床证实患COVID-19可能性非常大的患者患病后≥3个月进行CPET。

排除标准是COVID-19肺炎需要重症监护或机械通气，严重的心脏或肺部疾病，缺乏完整的CPET数据或没有医疗记录。

2.2 患者背景资料

回顾性地分析COVID-19患者的医疗记录，包括患者的临床症状、病史、COVID-19感染急性期疾病严重程度，以及SAS-COV-2 PCR检测结果。

2.3 心肺运动试验

首先对患者进行动态肺活量测定，包括测量1秒钟用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC），随后每位患者都在电磁制动踏车功率计上进行症状限制性极量CPET。持续监测患者运动中心电图，测试中每隔2-3分钟测量患者血压，记录自我感知劳累程度、呼吸困难、是否发生胸痛及胸痛程度。计算VO2peak占预计值百分比、VE/VCO2斜率、VE/VCO2最低点,用V-slope法、VE/VCO2、PETCO2法确定AT,计算呼吸储备、预计峰值心率（HR）、预计峰值收缩压（SBP）和SBP/Watt-斜率。

2.4 呼吸模式

基于研究者对长期COVID-19患者的初步临床经验，将患者的BrP分为“正常”、“异常”或“临界”（临床解释某些临床情况比较困难）。标准如图1：（a）在亚极量运动稳定期或热身阶段，通常在运动几分钟后呼吸交换比（RER）上升，（“RER反应过度”，与常见的在运动前和运动开始时焦虑诱导的RER上升相反），然后在负荷递增运动期间RER下降；（b） 分钟通气量相同时，潮气量的波动（通常与呼吸频率的波动一致）；（c） 运动期间氧通气当量（VE/VO2）的异常波动；以及（d）呼吸补偿点之前，运动通气量突然、无诱因上升。需要注意，每一项标准对于COVID都是非特异性的，不过上述标准在此类患者中联合应用的频率更高。

由3名研究人员独立确定每位患者上述每条标准的发生率。如果患者至少满足上述2条标准，研究人员则认为该患者BrP“异常”，而仅满足1条标准的患者被认为处于“临界”状态，3名研究人员的独立分类不一致时，通过讨论达成共识。

3.1 患者和症状

2020年4月-2021年4月，在510例CPET被测者中，有27例（5%）是经证实的或临床诊断极有可能是COVID-19后随访的患者。2例患者因COVID-19接受重症监护治疗，2例患者病历无法获取，1例患者出现急性COVID-19症状＜3个月。最终纳入20例患者的CPET结果。

20例患者（中位年龄[IQR]：47（44-56），男性11例），16例患者在瑞典（2020年3月-2020年6月）的第一波COVID流行期间患病，4例患者于2020年11月-12月期间患病。从出现首次症状到接受CPET检测的中位时间为31周（IQR 19-47）。虽然第二波感染中4例患者急性感染期PCR检测结果均为阳性，但第一波感染（在瑞典检测更为罕见）的患者中，仅有4/16的患者PCR检测结果为阳性。

8例患者发病平均9天（IQR 3-14天）内住院，其中4例住院期间需要高流量吸氧。患者最常见的症状是呼吸困难（n=16,80%）、疲劳（n=14,70%）、胸部不适/疼痛（n=13,65%）、注意力不集中（n=8,40%）和心悸（n=7,35%）。

3.2 心肺运动试验

运动测试前，FEV1和FVC占预计值百分比中位数（IQR）分别为93%（87-107）和89%（80-94），FEV1/FVC比值中位数为0.82（0.78-0.86）。所有测试均因主观疲劳而终止，测试过程中未发生任何不良事件。所有患者运动期间均未出现明显的外周血氧饱和度下降（<96%）。除3例患者外，所有患者的RER均＞1.10，平均峰值RER为1.23（1.14-1.30）。呼吸储备中位数为31（22-48），其中2例患者的呼吸储备<15%和/或<11L/min（7.8和14.7L/min）。

平均VO₂peak为26mL/kg/min（21-31），或占预计值的94%（86-105%）。2例患者（10%）的VO₂peak低于预计值80%。VE/VCO₂最低点中位数为27（25-30）。17例患者的AT是可以明确的，VE/VCO2@AT中位数为27岁（25-31岁）。4例患者（24%）VE/VCO₂最低点≥30，没有患者VE/VCO2最低点＞35。

3.2.1 呼吸模式

在对患者BrP的初始分类中，3名研究者对14/20（70%）患者（8例正常，6例异常；图2）的分类结果完全一致。初始组间一致性良好（Fleiss’kappa: 0.67，95%CI 0.66-0.67）。各项标准（图1a-d）的研究员间一致性为：标准a（RER）: 0.45（0.45-0.46）；标准b（潮气量）：0.72（0.72-0.73); 标准c（VE/VO2）：0.48（0.48-0.49）：标准d（通气量）：0.77（0.76-0.78）。未达成完全一致的6例患者中，分歧出现在“临界”与“正常”，或“临界”与“异常”之间。经过一致讨论，另外2例患者被定义为BrP正常，1例患者被定义为BrP异常，而3例患者（15%）被定义为临界BrP。由于临界组患者较少，我们重点分析了17例BrP正常和异常患者之间的差异。

正常/异常BrP的特征如表1所示。两组之间的FEV1/VC相似（正常BrP: 0.79[0.77-0.84] vs.异常BrP: 0.85[0.77-0.90]，p=0.48）。两组之间FEV1和VC占预计值百分比也相似（正常BrP分别为93[88-106]%和89[84-95]%；异常BrP分别为93[84-100]%和86[69-101]%，p均>0.6）。

BrP异常的患者平均峰值运动负荷为110瓦（94-117瓦），而BrP正常的患者达到218瓦（150-245瓦）。在考虑了年龄、性别和身高后，与BrP正常的患者相比，BrP异常的患者达到的峰值运动负荷占预计值百分比要低很多65%（60-73）vs. 90%（79-115），p=0.010。CPET期间稳态和峰值运动时的通气数据见表2，CPET的其他数据见表3。BrP异常的患者在运动峰值时通气量较低（p=0.019），这是因为潮气量较小，呼吸频率相似，且通气储备逐渐增加（p=0.19）。然而，两组之间的峰值RER和自感劳累评分相似。

BrP正常和异常的患者的VE/VCO2最低点相似；分别为27.2（24.7-30.7）和27.7（26.2-29.4），p=0.81。图3显示了2例存在和2例不存在异常呼吸模式的患者在运动期间呼吸频率、潮气量和通气的典型模式。

我们能够很好地将长期COVID患者的呼吸模式分为正常/异常或临界。本研究发现有1/3（7/20）患者存在呼吸模式异常，不过，仅2例（10%）患者的VO2peak低于预计值的80%，并且没有患者运动期间氧饱和度下降。此外，BrP异常的患者平均运动能力较低，峰值通气量较低，呼吸储备有上升的趋势，但在峰值运动时，RER和自感劳累程度相似。这些结果表明，运动期间通气异常至少可以部分解释一些长期COVID患者的运动不耐受。

尚未有研究表明，长期COVID患者的CPET数据以及与运动相关的症状是导致此类患者运动不耐受或症状的典型或常见原因。相反，大多数研究认为在没有明确心脏或通气原因的情况下，失代偿可能导致运动受限。许多研究发现患者的运动能力正常。因此，除了运动能力严重降低本身，其他因素可能会导致患者的呼吸困难和运动不耐受。

由MuteunaaIt等人发表的一系列病例汇报认为“运动过度通气”是理解这组患者运动不耐受的主要特征之一，有5例患者的VE/VCO2比率>40，其中3例患者在峰值运动时出现轻度呼吸性碱中毒。同一组研究人员后来公布了114例患者的CPET数据，报告24%的患者出现“不恰当的过度通气”， VE/VCO2斜率>40。

本研究团队的研究结果尚不能明确由我们的定义的BrP异常是否以及在多大程度上解释了上述的研究结果。有趣的是，有研究者最近在10例患者和10例对照者中应用有创CPET，发现COVID后患者的化学反应敏感性增加，定义为在较低PaCO₂时VE/VCO₂较高。总之，一部分患者可能存在典型的过度通气，伴有呼吸性碱中毒和化学敏感性变化。而BrP异常是一种更普遍的多因素现象。

虽然我们的结果仍有待于在不同的患者队列中验证，并需与对照组进行比较相比，但根据我们的临床经验， BrP异常的发生率在长期COVID患者中更为常见。与运动开始时短暂过度通气不同，长期COVID患者中发现的BrP异常包括在稳定热身阶段后期出现的RER异常升高，通常在2-3分钟开始。此外，大多数BrP异常的患者在整个运动测试过程中的通气模式会出现异常波动，包括运动最后几分钟通气当量的增加。

我们发现，BrP异常患者的运动能力低于BrP正常的患者，但没有任何证据表明存在运动通气受限。不过，他们达到的峰值通气量较低，并且呼吸储备有上升趋势（46 vs. 24%，p=0.19），在峰值运动时RER、呼吸困难和自感劳累评分相似。此外，各组间的通气效率相似。因此， BrP异常的原因可能不在于通气受限或病理机制。在BrP异常的患者中，峰值运动时的氧脉搏（VO₂/HR）较低（p=0.06），可作为心功能不全的一个证据。然而，在BrP异常患者中，女性占多数，并且身高较低，这可能解释了部分性别原因造成的差异。而且，重要的是，由于BrP异常造成的VO₂的显著变化，使得很难解释氧脉搏（以及VO₂/功率斜率）的变化。

这组患者中的异常BrP可能与自主神经系统失调或功能障碍有关，类似于已报道的COVID后患者的心脏自主神经障碍或体位性心动过速综合征。为了支持这一推断，我们发现与BrP正常患者相比， BrP异常的患者中心悸更为常见（71% vs. 20%）.但尚不明确自主神经功能障碍的潜在病理生理学机制。

值得注意的是，VE/VCO₂最低点和VE/VCO₂斜率异常患者的比例因通气效率的测量方法而异。这对科学界努力理解一种新的疾病非常重要。不过，对不同研究进行比较时应特别谨慎，另外不同的CPET供应商也可能会使用不同的方法。

长期COVID患者进行CPET时常见呼吸模式异常，理论上可以解释这些患者在运动期间出现的一些症状。不过，本研究团队的呼吸模式分类方法需要在不同疾病的更大队列中进行验证，并可能指导旨在恢复正常呼吸模式的特定康复需求。

本文由北京大学第三医院心内科宋燕新翻译整理，转载请注明出处和作者。

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