近年来，肥胖已成为全球范围内日益严重的健康问题，尤其是其与心血管疾病（CVD）的紧密联系备受关注。近日，一篇发表在《ESC European Journal of Preventive Cardiology》的综述对肥胖与CVD之间的关系进行了深入探讨，包括病理生理机制、对CVD治疗的影响以及体重减轻治疗的心血管意义等，为临床医生提供了重要的参考。
1. 肥胖与CVD的关系
1.1 全球现状
在非传染性疾病中，肥胖和CVD是重大公共健康挑战。全球每年约74%的死亡由非传染性疾病导致，其中CVD每年导致约1790万人死亡。肥胖影响全球超过6.5亿成年人，美国等发达国家肥胖率较高，约42%的成年人口受影响，欧洲国家也在迅速追赶，墨西哥和南非等中低收入国家肥胖率也在上升。
1.2 CVD风险因素
CVD涵盖多种疾病，包括冠状动脉疾病、心力衰竭和中风等。在肥胖人群中，心肌梗死、充血性心力衰竭和中风的患病率分别为21%、3.5%和3%，同时高血压、血脂异常和糖尿病等CVD风险因素的患病率也很高，分别为51%、60-70%和21%。
1.3 病理生理机制
肥胖与CVD的关系复杂且多因素，慢性低度炎症是理解这种联系的基石，主要由脂肪组织功能障碍引起。在肥胖状态下，脂肪细胞发生肥大和增生，导致脂肪因子分泌失调，促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6和IL-1β）增加，抗炎脂肪因子（如脂联素）减少，进而干扰胰岛素信号级联，导致胰岛素抵抗和葡萄糖代谢紊乱。此外，免疫细胞（特别是具有促炎表型的巨噬细胞）浸润脂肪组织，形成正反馈循环，加剧慢性炎症。同时，肠道微生物组失调、饮食（特别是高脂肪和高糖饮食）和遗传等因素相互作用，进一步加剧慢性炎症。慢性炎症还会导致脂质代谢紊乱，游离脂肪酸释放到血液中，加重血脂异常（如动脉粥样硬化和CVD的危险因素），并增加活性氧物质的产生，激活炎症信号通路。内皮功能障碍是肥胖相关慢性炎症的重要健康并发症之一，会导致一氧化氮生物利用度降低，血管舒张受损，血管阻力增加，引发高血压，促进动脉粥样硬化环境的形成。
2. 肥胖对CVD治疗的影响
2.1 临床挑战
在心脏病学中，超重（包括肥胖和内脏肥胖）人群在诊断、治疗和预后方面都面临独特挑战。例如，肥胖可能导致临床症状不典型、诊断困难（如心脏杂音识别困难、心电图和影像学检查解释复杂等）以及治疗效果和药物选择的挑战。
2.2 具体影响
2.2.1 冠状动脉疾病：肥胖和内脏肥胖与心脏事件中不寻常症状的发生率不一定相关，但代谢综合征患者，特别是2型糖尿病患者，可能出现不太特异的症状或无症状性缺血。在诊断方面，肥胖会使诊断更具挑战性，例如心脏杂音的识别可能受阻，心电图解读可能因身体形态改变而受到影响，传统的跑步机压力测试可能效果不佳，影像学检查（如超声心动图或心脏MRI）也可能因技术原因而准确性降低。在结局方面，一些研究发现了“肥胖悖论”，即超重或轻度肥胖的人在急性心脏事件后的结局似乎比瘦的人更好，但这可能与BMI分类的局限性以及有意和无意体重减轻的区别有关。BMI作为一种简单的分类工具，无法区分脂肪和肌肉质量，也不能确定脂肪分布，可能低估了脂肪过剩的程度，从而导致错误分类。有意的体重减轻（通过饮食和运动等生活方式改变实现）通常与改善心血管结局相关，而无意的体重减轻（通常在严重疾病如癌症或CVD晚期出现）则与发病率增加和预后较差相关。此外，肌肉质量和整体营养状况也会影响心血管风险，肌肉质量较高的人可能BMI较高但心血管风险较低，营养状况较好的人在急性疾病中可能具有保护作用。
2.2.2 心力衰竭：肥胖和内脏肥胖与射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）密切相关，每增加4个单位的BMI，HFpEF的风险增加1.3倍。代谢炎症和心脏前负荷增加导致舒张功能障碍，这是HFpEF的标志性特征。诊断方面，超声心动图成像可靠性降低，由于声学窗口不佳，利钠肽等生物标志物的解释也可能受影响，因为这些肽的水平与体重呈负相关，在肥胖人群中即使存在HF，其水平也可能较低，导致诊断延误或漏诊。在结局方面，一些研究也发现了“肥胖悖论”，但需要谨慎解释。此外，治疗HF的药物如利尿剂和β受体阻滞剂可能对血糖和脂质代谢产生负面影响，β受体阻滞剂可能通过多种机制导致体重增加，如抑制交感神经张力、减少脂肪分解、降低运动耐力、增加疲劳和减少静息能量消耗等。新一代β受体阻滞剂的代谢效应可能更中性或甚至有益，但仍需考虑体重增加的风险。
2.2.3 中风：内脏或全身肥胖的人在中风时可能出现症状被掩盖或误解的情况，例如传统症状（如突然麻木或无力）可能因先前存在的行动受限或其他肥胖相关并发症而被忽视，代谢综合征患者中无症状性缺血更常见。诊断过程也可能更复杂，标准成像技术（如计算机断层扫描和MRI）可能因身体形态而可靠性降低或需要特殊协议，与中风和神经元损伤相关的生物标志物（如神经元特异性烯醇化酶）的解释在肥胖人群中可能也有所不同，因为他们的基线值往往较高，需要更细致的诊断方法。一些研究指出了“肥胖悖论”，但可能存在选择偏倚和肥胖定义不准确的问题。肥胖还会使中风后的康复过程更加复杂，例如行动不便与糖尿病或高血压等其他合并症相结合，可能会阻碍康复治疗的效果。GLP-1受体激动剂已被证明在降低2型糖尿病患者的中风风险方面非常有效，但在肥胖且无糖尿病的人群中，其效果数据仍缺乏。
2.2.4 外周动脉疾病：肥胖或内脏肥胖对外周动脉疾病的影响体现在临床症状和诊断上，外周动脉疾病通常表现为间歇性跛行或严重肢体缺血，但症状可能被归因于与体重相关的肌肉骨骼疾病或被糖尿病相关的多发性神经病变或腰椎疾病掩盖。此外，肥胖会加剧跛行的严重程度，导致行动减少和更久坐的生活方式，进而加重PAD症状。研究表明，肥胖人群在PAD中面临更差的结局，包括截肢率增加和心血管事件发生率升高，但在某些情况下也观察到了“肥胖悖论”，即轻度肥胖的人可能有更好的短期结局，这可能与该人群中频繁出现的肌肉减少和无意体重减轻有关。
3. 心血管疾病的风险因素管理
3.1 高血压
高血压在肥胖人群中诊断可能更困难，传统血压袖带可能不合适，血压变异性更高。药物治疗需要特殊考虑，噻嗪类利尿剂可能导致血糖控制恶化，且具有剂量依赖性，这在2型糖尿病患者中尤为重要，但在血糖控制正常的患者中可能不太相关。β受体阻滞剂可能导致体重增加，能量消耗大幅减少，甚至有人认为其广泛使用可能是肥胖流行的部分原因。钙通道阻滞剂代谢谱较好，但肥胖患者更易出现外周水肿。血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂因其有利的代谢谱和潜在的肾脏保护作用常被推荐，直接肾素抑制剂也可能对肥胖患者有益，但相关数据不如前两者丰富。
3.2 血脂异常
血脂异常通常无症状，直到引发心血管事件才会被发现，诊断依赖实验室检查，包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯。肥胖或内脏肥胖会影响这些脂质谱，往往导致甘油三酯升高和高密度脂蛋白胆固醇降低，因此需要更全面的脂质管理方法，而不仅仅关注低密度脂蛋白胆固醇的降低。非高密度脂蛋白胆固醇被提议作为肥胖人群的主要治疗目标，因为它可能更全面地评估心血管风险。此外，还需要考虑其他代谢综合征成分的存在，以准确评估心血管风险。需要注意的是，肥胖患者的残余风险因素（如超重、高甘油三酯、吸烟习惯和血糖异常）会对心血管健康产生重大影响，而治疗肥胖的药物（如GLP1-RA）不仅可以诱导体重减轻，还可以改善脂质谱、血压和炎症。纳曲酮和安非他酮可以帮助减少吸烟习惯并促进体重减轻。尽管他汀类、贝特类或PCSK9抑制剂等药物常用于管理血脂异常，但生活方式改变是基石。在肥胖人群中，尽管心血管风险很高，但往往倾向于先让患者减肥而不是立即处方降脂药物。然而，研究表明，饮食治疗和体重减轻对血脂异常的影响在统计学上显著，但在临床上边际效应较小，每公斤体重减轻仅能使低密度脂蛋白胆固醇降低1.27毫克。因此，推迟药物治疗直到体重减轻并维持的习惯可能需要改变。
3.3 2型糖尿病
T2D患者的管理需要综合考虑生活方式改变、药物干预和手术等。治疗策略已从“治疗达标”转变为“个性化治疗以获益”，优先选择对体重有积极影响（如GLP1受体激动剂或SGLT2抑制剂）或中性影响（如二甲双胍）的降糖药物，谨慎使用可能导致体重增加的药物（如胰岛素、磺酰脲类或噻唑烷二酮类）。GLP1受体激动剂已被证明能促进心肌葡萄糖摄取和利用，减少氧化应激，抑制心肌细胞凋亡，从而提供心血管益处。减肥手术被认为是T2D患者（尤其是传统医学治疗无效的患者）最有效的治疗选择，其糖尿病缓解率较高，范围在33%至90%之间。
4. 体重减轻治疗的心血管影响
4.1 饮食治疗
饮食治疗包括热量限制、宏量营养素平衡和摄入营养丰富的食物。研究表明，即使是5 - 10%的适度体重减轻也能显著改善心血管指标。例如，地中海饮食富含水果、蔬菜、全谷物、坚果和橄榄油，与降低非高密度脂蛋白胆固醇、减少炎症和高血压、改善胰岛素敏感性有关，可降低心血管事件风险，对CVD的初级和二级预防都有益。CORDIOPREV单中心随机临床试验发现，在已确诊冠心病的患者中，地中海饮食在预防新的主要心血管事件方面优于低脂肪饮食。此外，地中海饮食口感好且在文化上易于接受，是长期健康的可持续选择。DASH饮食最初用于高血压管理，富含纤维、钾、钙和镁等营养素，能有效降低血压、改善脂质谱和胰岛素敏感性，随着时间的推移可减少心血管事件。生酮饮食是一种低碳水化合物饮食，其常量营养素分布和卡路里摄入量可能会有所不同，碳水化合物含量固定在<50克/天，在此阈值下可实现酮症。其主要优点是能显著减肥，主要源于热量减少和饱腹感增加，这可以改善心血管指标如脂质谱。然而，如果饮食中饱和脂肪含量高，可能会升高低密度脂蛋白胆固醇，同时通常会提高高密度脂蛋白胆固醇并降低甘油三酯。此外，遗传变异会影响身体处理和利用脂肪的能力，从而影响对生酮饮食的反应。生酮饮食还可以降低血压，可能与体重减轻和胰岛素水平降低有关，但如果饱和脂肪含量高，可能会导致内皮功能障碍。此外，生酮状态具有抗炎作用。虽然短期研究显示了一些心血管益处，但由于该饮食的可持续性较差，长期在肥胖背景下的研究尚未进行，因此其长期心血管益处仍不确定。
4.2 药物治疗
用于治疗肥胖的药物有助于体重减轻，从而降低心血管风险。例如，苯丁胺 - 托吡酯组合疗法在治疗开始后1或2年已被证明可适度降低血压，但苯丁胺可升高心率，一般不推荐用于已有CVD的患者。纳曲酮 - 安非他酮组合在主要心血管事件风险方面与安慰剂相比不劣，但在体重减轻驱动的高血压改善方面效果不如安慰剂，其长期心血管安全性仍有待确定。奥利司他已被证明可导致体重轻微减轻，与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇降低以及血压改善相关，并报告在4年时可使糖尿病进展风险降低37%。先进的抗肥胖药物在管理肥胖和CVD患者的心血管风险因素方面即将变得至关重要。特别是GLP-1受体激动剂已显示出对心血管健康的显著益处，不仅有助于体重减轻，还提供多种心脏保护作用，如减少动脉粥样硬化斑块形成、增强内皮功能、优化心肌能量代谢。GLP-1受体激动剂还可以改善血压（可能通过体重减轻引起的外周阻力降低或直接的血管舒张作用），有效控制血糖和胆固醇水平，降低2型糖尿病和血脂异常的风险。此外，它们还可以增强胰岛素敏感性和葡萄糖利用，在肥胖相关的胰岛素抵抗背景下至关重要。最后，Semaglutide 2.4 mg已被证明在肥胖和HFpEF患者中安全有效，可显著减轻症状和身体限制，改善运动功能，并实现更大的体重减轻。使用Semaglutide 2.4 mg治疗CVD标志着肥胖管理的重大进展，有可能降低肥胖患者的心血管死亡率和发病率，为未来关于这些药物使用的监管协议铺平了道路。目前有一种口服版本的Semaglutide 14 mg可用于治疗T2D，研究表明它可以降低T2D患者的心血管风险因素，并且与安慰剂相比在心血管风险方面不劣，但由于观察期较短，尚未观察到其优越性。在OASIS 1研究中，口服Semaglutide 50 mg在超重或肥胖的成年人中显示出安全有效的结果，可显著降低体重、2型糖尿病的发生率、炎症和血压，并改善脂质谱。
4.3 手术治疗
减肥手术包括Roux-en-Y胃旁路术、袖状胃切除术和可调节胃束带术等，通过限制食物摄入、控制食欲（通过肠 - 脑肠促胰岛素轴和机械效应）来诱导体重减轻。这些手术可导致显著的体重减轻和代谢变化，包括改善脂质谱、胰岛素敏感性和炎症标志物，降低血压，改善心脏重塑（减少左心室质量和改善舒张功能），并对胰岛素敏感性产生有益影响，可诱导T2D缓解或改善。长期数据表明减肥手术可持续降低CVD风险，例如瑞典肥胖受试者（SOS）研究跟踪患者术后长达15年，发现冠状动脉疾病、中风和心肌梗死的发生率显著降低，但有相当数量的患者失访。一项包括39项队列研究的荟萃分析发现，减肥手术可显著降低全因死亡率（HR 0.55，P<0.001）和心血管死亡率（HR 0.59，P<0.001），心力衰竭、心肌梗死和中风的发生率也显著降低，但对心房颤动没有显著影响。
总之，肥胖与CVD的关系密切且复杂，处理肥胖患者的CVD及其风险因素时，诊断和治疗会变得更加复杂，需要细致的方法来进行有效的心血管护理。cardiologists应了解肥胖的影响，熟悉最新的治疗选择，以提高肥胖患者的治疗效果。
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