据“2017年全球癌症负担(The global burden of cancer2017)”统计,食管癌死亡率居恶性肿瘤第4位,其中中国人口的食管癌发病率是世界人口的2倍｡目前,对于食管癌患者的治疗,临床上主要采取经胸术式,手术创伤较大｡食管癌患者就诊时年龄多在60岁以上,老年患者身体功能下降,且常伴1种或多种基础疾病,术后并发症发生率较高,达59%｡术后并发症不仅延长住院时间,降低患者的生存质量,还显著增加术后死亡率｡因此,术前对患者进行整体功能的评估,探究与食管癌术后并发症相关的影响因素可能有助于预测治疗结果,并可能改善食管癌根治术的长期预后｡目前,术前评估多采用静态评估的方式,包括静态肺功能､心功能评估等,而手术是一个高应激､高代谢的过程,对患者的心肺功能有一定的要求｡心肺运动试验(cardiopulmonary exercise test,CPET)是通过增加运动负荷的方式观察机体如何调动心肺功能以满足代谢需求的增加｡文献提示,在腹主动脉瘤修复术､根治性膀胱切除术､肝移植术､肝切除术､肺切除术､减肥手术及结直肠手术前予以CPET评估对预后有重要的提示作用｡2014年美国心脏病学会/美国心脏协会将CPET作为行非心脏手术患者围手术期心血管评估及管理的Ⅱb类推荐(证据等级B)｡CPET可准确评估个体围手术期及术后不良事件风险,为手术的可行性提供重要指导｡食管癌的发病率高,手术创伤较大,且患者多为高龄,手术风险更高｡目前国外已将CPET应用于食管癌的术前整体功能评估,国内广泛将其应用于肺癌的术前评估,而应用于食管癌术前整体功能评估的研究较少｡所以本研究将食管癌患者术前CPET指标(含肺功能)与临床资料结合起来,探讨其对食管癌术后并发症的预测价值,以期为临床优化食管癌患者围手术期管理提供依据｡

1.1  临床资料和分组

回顾性纳入2018年1月—2022年3月徐州市中心医院胸外科收治的术前行CPET的食管癌根治术患者｡

纳入标准:

①患者经病理学诊断为食管癌,且拟行手术治疗;

②局部病灶,未发生转移;

③患者意识清醒,具备良好的沟通能力,能够配合进行CPET;

④患者测试前知悉CPET运动过程中存在一定的潜在风险并签署知情同意书;

⑤患者在手术前1d进行CPET｡

排除标准:

①年龄>80岁;

②患者3个月内发生过脑血管意外､肺栓塞等;

③患者合并其他肿瘤,并处于治疗期间;

④因下肢运动受限而无法完成CPET检查的患者;

⑤存在CPET相关禁忌证患者｡

将纳入患者按照有无术后并发症分成两组,即并发症组和非并发症组｡术后并发症的定义为术后1个月内发生全身系统以及与手术相关的并发症,全身系统并发症包括心血管､消化道以及肺部并发症,如术后休克､胃肠道出血､肺部感染､肺气肿､肺漏气､液气胸等;与手术相关的并发症包括伤口感染､吻合口瘘､乳糜腹､残胃出口梗阻等｡

1.2  心肺运动试验及肺功能测试

测试前根据室内的气体流通和环境湿度对仪器进行校准,测试者带上气体分析装置,面罩贴合完好后连接测试设备,根据个体化情况选择10~20W/min的Ramp方案进行症状限制性最大负荷运动测试｡对受试者静息及运动全过程的呼吸气体交换､12导联心电图､血压､脉搏血氧饱和度(pulse oxygen saturation,SpO₂)等指标进行连续动态监测｡测试过程中,受试者需保持功率自行车(60±5)转/min的转速,直到出现症状限制,进入无负荷运动3min恢复期,静息3min无异常后结束试验｡静态肺功能检查包含慢肺活量(slow vital capacity,SVC)､用力肺活量(forced vital capacity,FVC)及最大通气量(maximum voluntary ventilation,MVV),检查在医生指导下进行,连续3次,取平均值,其预计值参考ERS-93标准｡

判断受试者是否达到其症状限制的依据:

①受试者出现呼吸困难和/或下肢疲劳无法维持转速;

②胸闷､头晕等不适症状;

③SpO2<88%;

④心电图出现ST段抬高>0.2mV或ST-T段水平或下斜型压低>0.2mV｡

1.3  资料收集

基线资料:包括患者的性别､年龄､体重指数(body mass index,BMI)､吸烟史､是否合并其他疾病[高血压､糖尿病､冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)､慢性阻塞性肺疾病]､食管癌病理类型､肿瘤分期､肿瘤位置､患者术后并发症等临床资料｡手术相关资料:术中出血量､手术时间及术后住院时间｡

CPET指标:从测试系统中导出所得数据,包括峰值摄氧量(peak oxygen uptake,VO₂peak)､峰值摄氧量占预计值的百分比(VO₂peak%pred)､峰值公斤摄氧量(peak oxygen uptake per kilogram,VO₂peak/kg)､无氧阈时摄氧量(oxyge nuptake-anaerobic threshold,ATVO₂)､无氧阈时公斤摄氧量(oxygen uptake per kilogram-anaerobic threshold,ATVO₂/kg)､峰值氧脉搏(VO₂peak/heart rate,VO2peak/HR)､二氧化碳通气当量斜率(ventilatory equivalent for carbon dioxide slope,VE/VCO₂ slope)､峰值功率(peak work rate,WRpeak)等核心指标｡采用V-斜率法确定无氧阈(anerobic threshold,AT)｡

肺功能指标:包括用力肺活量(forced vital capacity,FVC)､用力肺活量占预计值的百分比(FVC%pred)､第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second,FEV1)､第1秒用力呼气量占预计值的百分比(FEV1%pred)､第1秒用力呼气量占用力肺活量的百分比(FEV1/FVC)､最大呼气中段流速(maximum expiratory flow rate,MMEF)､最大通气量(maximal voluntary ventilation,MVV)､最大通气量占预计值的百分比(MVV%pred)､呼气流量峰值(peak expiratory flow,PEF)及呼气流量峰值占预计值的百分比(PEF%pred)｡

1.4  统计学分析

x采用SPSS23.0进行统计学处理｡服从正态分布的计量资料用均数±标准差(±s)描述,不服从正态分布的计量资料用中位数(上下四分位数)[M(P₂₅,P₇₅)]描述｡组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验｡计数资料用频数和百分比(%)描述,组间比较采用四格表χ²检验或Fisher确切概率法｡通过单因素分析,筛选出与术后并发症显著相关的临床指标和CPET指标｡将单因素分析中P≤0.05的因素及文献报道有预测意义的指标逐步纳入多因素logistic回归分析｡将多因素分析中有统计学意义的指标进行受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析,并计算出各项指标的截断值｡检验水准α=0.05｡

2.1  两组患者临床资料比较

两组患者的年龄､BMI､吸烟指数､术后住院时间差异有统计学意义(P<0.05)｡两组患者性别､高血压､冠心病､糖尿病､病理类型､肿瘤部位､术中出血量差异无统计学意义(P>0.05);见表1｡

2.2  两组患者心肺运动试验及肺功能参数比较

单因素分析结果提示,两组患者的WRpeak､VO₂peak/kg､VE/VCO₂ slope差异有统计学意义(P<0.05)｡WRpeak%pred､VO₂peak､VO₂peak%pred､AT､AT%pred､ATVO₂/kg､VO₂peak/HR､VO₂peak/HR%pred差异无统计学意义(P>0.05);见表2｡

静态肺功能指标的单因素分析结果显示,两组患者的FEV1/FVC､MMEF差异有统计学意义(P<0.05),其余指标差异无统计学意义(P>0.05);见表3｡

2.3  食管癌术后并发症危险因素的多因素logistic回归分析多因素logistic回归分析

结果提示,BMI､VO₂peak/kg､ATVO₂/kg和VE/VCO₂ slope是食管癌术后并发症的独立危险因素(P<0.05);见表4｡

根据上述logistic回归分析结果,得到预测术后并发症的危险得分公式:

Logit(P)=−4.11+0.298×BMI(kg/m²)−0.439×VO₂peak/kg[mL/(min·kg)]−0.413×ATVO₂/kg[mL/(min·kg)]+0.398×VE/VCO₂ slope

同时可以将危险得分按照以下公式计算每例受试者发生术后并发症的预测概率:

2.4  术后并发症影响因素的ROC曲线分析

根据多因素logistic回归分析结果,将食管癌术后并发症的4个独立影响因素:BMI､VO₂peak/kg､ATVO₂/kg､VE/VCO₂slope纳入ROC曲线分析,结果显示曲线下面积(area under the curve,AUC)为0.849,预测术后并发症的灵敏度为82.10%,特异度为87.44%,95%CI(0.744,0.955),预测准确性较好;见图1｡同时根据ROC曲线计算得出BMI=26.4kg/m²､VO₂peak/kg=19.4mL/(min·kg)､ATVO₂/kg=13.7mL/(min·kg)､VE/VCO₂slope=28.5为最佳阈值｡

被美国心脏协会列为第5临床生命体征的心肺功能,在胸外科的术前评估中相当重要｡由于食管癌根治术中心肺代偿情况与运动时的心肺功能情况十分相似,术中需氧量增加,因此对患者术前心肺功能和运动耐力要求更高｡CPET作为心肺功能及运动耐力评估的常用方法,具有无创､客观､定量等优势,在手术与麻醉评估方面得到了广泛认可,且弥补了静态肺功能评估的不足｡利用CPET进行术前评估的不足之处在于设备昂贵,测试费用相对较高,且需要在专业操作人员的指导下进行,不具备便捷性｡

食管癌术后并发症发生率较高,很多学者都在探究与食管癌术后并发症有关的预测因素,期望通过术前干预的方式改善相关因素,以降低术后并发症发生率｡本研究结果提示BMI､VO₂peak/kg､ATVO₂/kg和VE/VCO₂slope对于食管癌患者术后并发症的发生具有预测意义,可将其用于筛查术前高危患者｡

3.1  临床资料与术后并发症的关系

在两组患者的临床资料对比中,年龄､BMI､吸烟指数､肿瘤分期和术后住院时间是影响术后并发症发生的相关因素｡本研究中,单因素分析结果提示,并发症组患者的年龄显著高于非并发症组,随着年龄增长,患者的机体功能和免疫功能下降,各器官功能水平呈现出衰减趋势,尤其是循环系统的变化会导致很多心血管合并症,如高血压､冠心病等,都会影响患者心肺功能,从而使术后并发症发生风险增加｡但单因素结果提示患者术前合并症(高血压､糖尿病､冠心病和慢性阻塞性肺疾病)对患者术后并发症无显著影响｡既往研究指出｡患者合并高血压､慢性阻塞性肺疾病等会影响患者的心肺功能,从而使术后并发症发生风险增加｡这可能是由于对合并慢性阻塞性肺疾病等严重影响心肺功能疾病的患者,更倾向于采用放化疗或靶向治疗等保守治疗,导致本试验中此类患者数量较少,未能得到与文献类似的结论｡本研究结果提示,较高的BMI可能是食管癌患者术后并发症的危险因素｡戚晓通等将450例行根治术的食管癌患者按BMI进行分组,回顾性分析BMI对术后并发症的影响,发现超重即BMI≥25kg/m²会增加食管癌根治术后患者早期并发症的发生风险｡然而,也有研究认为,尽管手术时间､术后吻合口漏的发生率因患者BMI不同而有所差异,但总体并发症发生率差异无统计学意义｡BMI对于食管癌术后患者的预后影响仍存在争议,较高的BMI作为危险因素的机制有待进一步研究｡本研究单因素分析结果显示,非并发症组吸烟指数显著低于并发症组｡长期吸烟不仅损害呼吸道上皮和肺泡巨噬细胞的屏障功能,还会造成呼吸道黏液量增加,严重破坏呼吸道功能,增加术后肺部并发症发生风险｡单因素分析结果表明,肿瘤分期是影响患者术后并发症的因素之一,研究发现恶性肿瘤Ⅲ期以上分化程度明显增高,往往已经发生转移,造成术后并发症发生率较高｡两组患者的术后住院时间差异有统计学意义,术后住院时间越长,提示患者的术后并发症可能越严重｡多因素logistic回归分析中,年龄､吸烟指数､肿瘤分期､术后住院时间差异无统计学意义,原因可能有以下两个方面:一是样本量不足,二是多因素分析的是各指标的独立预测性,这些指标和其他独立显著的因素之间有部分关联,导致其被矫正掉｡

3.2  术前肺功能指标与术后并发症的相关性

两组患者肺功能参数的单因素分析结果显示,FEV1/FVC(P=0.005)和MMEF(P=0.021)与术后并发症具有相关性｡FEV1/FVC反映了气道阻力,该参数的显著降低表明患者存在肺通气功能障碍,一般FEV1/FVC<70%同时FEV1%pred<80%可判断患者存在不能完全可逆的气流受限,提示食管癌根治术后肺部并发症的发生风险增加｡MMEF反映患者小气道功能,并发症组较非并发症组降低,提示患者可能存在小气道阻塞塌陷,术后发生呼吸衰竭的可能性较高｡但在多因素logistic回归分析中,FEV1/FVC和MMEF差异无统计学意义,可能与样本量较小有关,后续将继续扩大样本量｡

3.3  术前CPET指标与术后并发症的相关性

本研究中,通过多因素分析得出CPET参数中VO₂peak/kg是预测食管癌术后并发症的有效指标｡VO2peak/kg每增加1个单位,术后并发症发生风险将会是原来的0.64倍｡利用ROC曲线得出VO₂peak/kg的阈值为19.4mL/(min·kg),即VO₂peak/kg<19.4mL/(min·kg)较VO₂peak/kg≥19.4mL/(min·kg)的患者更易发生术后并发症｡Patel等也指出,VO₂peak/kg是预测食管癌术后并发症的独立危险因素,将VO₂peak/kg=17mL/(min·kg)作为一个临界值,低于该临界值的患者术后更易发生并发症｡在Forshaw等的研究中,VO₂peak被认为是评估食管癌术后并发症的有效指标,术前VO₂peak值较低的患者术后发生心肺并发症的风险更高,而本研究中的VO₂peak/kg校正了体重的影响,更为客观｡

相关文献报道,在症状限制性递增运动试验中,VO₂peak/kg和ATVO₂/kg都是预测患者手术危险性的敏感指标,但仅根据VO₂peak/kg来评估患者的预后是不全面､不准确的｡AT是指当有氧代谢随机体运动负荷的增加而不能满足全身组织的需求时,组织必须通过无氧代谢以提供更多的能力来满足机体需求的临界点｡相对于VO₂peak/kg,ATVO₂/kg更能反映肌肉线粒体利用氧的能力,由于其代表的是亚极量运动负荷,不受人为因素的影响,所以ATVO₂/kg重复性更好｡

本研究中,通过多因素logistic回归分析发现ATVO₂/kg是预测食管癌术后并发症的有效指标｡既往有文献报道,在食管切除患者中,术前ATVO₂/kg值越高,术后并发症发生率越低｡Older等通过对行腹内手术患者的术前CPET结果进行分析,将ATVO₂/kg=11mL/(min·kg)作为心肺功能储备的截断值,指出术前ATVO₂/kg<11mL/(min·kg)的患者术后并发症发生率更高｡有研究显示,在行胸腹部手术的患者中,ATVO₂/kg≥11mL/(min·kg)的患者住院期间死亡发生率<1%,而<11mL/(min·kg)的患者为18%｡本试验中,通过ROC曲线分析得到ATVO2/kg的截断值为13.7mL/(min·kg),与其他研究中的截断值相近,可能由于人群不同,会有一些偏差｡

临床上通过测定VE/VCO₂slope来反映呼吸系统通气灌注的匹配,提示疾病的严重程度和预后｡VE/VCO₂slope的异常升高可能与肺部疾病和心脏疾病有关,包括心力衰竭､慢性阻塞性肺疾病､间质性肺病等｡本研究中,单因素分析结果显示,并发症组的VE/VCO₂slope显著高于非并发症组,差异有统计学意义｡多因素logistic回归分析显示,VE/VCO₂slope是术后并发症的独立危险因素,提示其对食管癌术后并发症具有预测价值｡Chmelo等通过对313例行经胸食管癌切除术患者进行分析,发现VE/VCO₂slope是术后并发症和长期生存的独立预测指标｡Sinclair等分析了273例经胸食管切除患者术前变量与术后并发症的关系,发现VE/VCO₂slope是肺部并发症的独立预测因子,VE/VCO₂slope>30的患者发生并发症的风险显著升高,提示VE/VCO2slope在术前风险分层中具有临床价值,值得进一步研究｡2016版对特定患者人群进行心肺运动试验数据评估的临床建议同样指出,当VE/VCO₂slope升高时,提示患者预后进行性恶化,且VE/VCO₂slope值越高,术后发生不良事件的风险越高,可能与通气效率低下导致对术后肺不张或通气不足耐受性下降有关｡

本研究的价值在于将CPET应用于食管癌患者的术前评估,并筛选出与食管癌术后并发症相关的预测指标,可帮助临床医师选择适合手术治疗的患者,采取适当的术前干预以降低手术风险和术后并发症发生率｡研究结果显示,BMI较高的食管癌患者术后更易发生并发症,在术前应建议患者进行康复训练适当减重,以降低术后风险;VO₂peak/kg､ATVO₂/kg､VE/VCO₂slope是反映患者心肺适能的指标,当患者的VO₂peak/kg､ATVO₂/kg值较低,VE/VCO₂slope值较高时,提示患者预后不佳,应由康复科和胸外科医生配合制定术前管理方案,以改善预后｡

本研究不足之处在于本研究为单中心回顾性研究,纳入的食管癌患者数量有限,并且仅对患者的部分基线资料和CPET指标进行分析｡后续将继续扩大样本量,并结合临床指标如动脉血气等,建立系统的食管癌术后并发症预测模型,通过可视化评估工具对患者进行个体化预测评估,提高临床诊疗效率,节约医疗资源,减轻患者压力与痛苦｡

参考文献：略

作者：任梦怡 李瑾 张明 张淼 高民 陈伟

单位： 徐州医科大学附属徐州康复医院 徐州医科大学徐州临床学院 徐州市中心医院

来源：中国胸心血管外科临床杂志2024年8月第31卷第8期