睡眠呼吸暂停（SA）在老年人中较为常见，众多流行病学研究表明其与痴呆症风险增加有关，但与何种痴呆相关及潜在因果机制尚不明确。近期，一项发表于《美国心脏协会杂志》的研究，通过孟德尔随机化（MR）分析，深入探讨了SA与阿尔茨海默病（AD）、冠状动脉疾病（CAD）和缺血性卒中（stroke）之间的双向因果关系。

SA与痴呆症风险增加的关联在许多流行病学研究中已被证实，但具体与哪种类型的痴呆相关以及潜在的因果机制仍存在争议。目前，关于SA与AD之间的关联研究结果不一致，一些研究表明两者存在关联，而另一些研究则未发现这种关联。此外，SA与心血管疾病（CVDs）之间的关系也备受关注，观测性研究表明SA与多种CVDs风险因素相关，但这些研究存在一些局限性，如混杂偏倚和反向因果关系等。因此，需要通过新的方法来阐明SA、AD和CVDs之间的因果关系。

数据来源：

使用来自大型、近期且公开可用的全基因组关联研究（GWAS）的汇总数据，所有GWAS均限于欧洲血统，以减少因人群分层导致的潜在偏差。具体数据来源包括SA（n=523366）、AD（n=94437）、CAD（n=1165690）和卒中（n=1308460）的GWAS。

暴露因素：

获得来自最新最大的SAGWAS的汇总统计数据，该GWAS使用多性状分析GWAS方法以增强统计power，SA病例使用国际疾病分类标准（ICD-9和ICD-10）确定，包括电子健康记录或自我报告数据（通过诊断信息或对“睡眠中呼吸停止”问题的回答）确定的病例，所有队列均考虑了年龄、性别、基因型批次（相关时）和来自基因型数据的遗传祖先主成分作为协变量。

结局指标：

AD、CAD和卒中的遗传变异关联估计作为结局。AD数据来自国际基因组学阿尔茨海默病项目进行的最大规模的临床诊断AD的GWAS；CAD数据来自结合了8个队列的CARDIoGRAMplusC4D联盟的最新GWAS；卒中数据来自GIGASTROKE联盟的最新最大规模GWAS。

工具变量选择：

以在全基因组水平上与SA显著相关（P<5×10⁻⁸）的独立snps作为工具变量（ivs），为确保其独立性，排除了重复snps并进行了连锁不平衡聚类（r²>0.001, 10-MB窗口，使用1000 Genomes Project作为欧洲参考面板）。计算了暴露的F-统计量以评估IVs的强度，提取这些IVs在每个结局GWAS数据集中，并进行了一系列的筛选和处理，包括排除多态性和不兼容等位基因的SNPs等。对于涉及AD的分析，还排除了位于APOEε4定义SNP（rs429358）±250kb内的变异，因为其具有多效性。

统计分析：

进行双向两样本MR分析，采用固定效应逆方差加权（IVW）方法作为主要分析方法。进行了诊断测试，包括使用MR-Egger回归截距测试评估方向性水平多效性，使用CochranQtest估计SNP间因果效应估计的异质性。通过三种方法评估异常遗传工具的影响：留一法分析、径向-MR分析和MRSteiger测试。此外，还进行了一系列敏感性分析，包括处理样本重叠偏差、调整遗传预测的体重指数（BMI）、排除BMIGWAS变体等。

SA与AD：

基因预测的SA不影响AD的风险（OR=1.14，95%CI=0.91-1.43），无证据表明存在异质性（CochranQ统计量，P=0.09）或多效性（MR-Egger截距，P=0.36）。基因预测的AD也不影响SA的风险（OR=1.01，95%CI=0.99-1.02）。

SA与CAD：

基因预测的SA与CAD风险增加相关（OR=1.35，95%CI=1.25-1.47），检测到异质性（CochranQ统计量，P=6.48×10⁻⁷），但除MR-Egger估计外，敏感性分析均显著且效应方向一致，无多效性效应（Egger截距，P=0.33）。在分析校正样本重叠后，基因预测的SA仍与CAD风险显著相关，但估计值有所减弱（OR_(IVW-corrected)=1.13，95%CI=1.06-1.20）。在调整BMI的MVMR分析中，因果关系变得不显著（OR_(IV)=1.05，95%CI=0.92-1.21；OR_(Horse)=1.08，95%可信区间=0.93-1.22），但该分析受弱仪器限制（条件F-统计量=2.4对于SA和4.8对于BMI）。排除与BMI相关的SNPs后，基因预测的SA仍显著增加CAD的风险（OR_(IV)=1.26，95%CI=1.15-1.39）。基因预测的CAD对SA风险有显著的因果效应（OR_(IV)=1.02，95%CI=1.00-1.03），但存在异质性，所有敏感性分析均不显著，提示IVW因果估计可能存在潜在偏差。

SA与卒中：

基因预测的SA对卒中有显著的因果效应（OR=1.13，95%CI=1.01-1.25），无证据表明存在异质性（CochranQ统计量，P=0.43）或多效性（Egger截距，P=0.29）。校正样本重叠的分析未显示观察到的和校正后的效应之间存在显著差异，表明IVW估计不受样本重叠的影响。在调整BMI的MVMR分析中，因果关系变得不显著（OR_(IV)=1.03, 95%CI=0.91-1.16；OR_(Horse)=1.02，95%可信区间=0.87-1.17），排除BMI相关的SNPs后，因果效应也变得不显著（OR_(IV)=1.08，95%CI=0.96-1.22）。基因预测的卒中对SA的风险没有因果效应（OR=1.01，95%CI=0.98-1.04）。

研究贡献：

该研究使用最新的GWAS数据集，揭示了基因预测的SA增加CAD风险，而与卒中风险的因果关联可能被BMI混淆，且未发现基因预测的SA与AD风险之间存在因果联系，表明心血管病理在SA与痴呆症的关系中可能比AD病理发挥更重要的作用。

与以往研究对比：

大多数观察性研究报道了SA与CAD和卒中风险增加之间的关联，但此前的MR研究结果不一致，可能与使用较小的GWAS数据集和有限的有效IVs有关。本研究涉及32个与SA相关的遗传变异作为IVs，而之前一些研究中IVs数量较少。

BMI的作用：

BMI在SA与CVD关联中的作用存在争议，本研究发现基因预测的SA增加CAD风险可能独立于BMI，但对卒中风险的影响可能被BMI混淆。进一步研究需要更高的统计power来验证这些结果。

研究局限性：

该研究存在一些局限性，如SA的评估可能存在诊断不足，因为SA是通过初级保健记录或自我报告数据评估的，可能导致结果偏向于无关联。此外，由于IVs数量不足，无法在SAGWAS荟萃分析前进行MR分析，本研究中SA和打鼾的荟萃分析是结合在一起的，结果应谨慎解释。潜在的观察性关联偏差可能存在于暴露和结局数据集重叠时，虽进行了交叉特征连锁不平衡评分回归分析以验证因果效应的可靠性，但结果仍可能受到影响。在MVMR分析中，由于弱仪器偏差导致结果可能不可靠，尽管应用了新的贝叶斯方法，但仍可能无法克服这一问题。此外，该研究无法直接评估血管性痴呆，且仅限于欧洲血统参与者，可能限制结果的普遍性。未来的研究需要解决这些局限性，以进一步阐明这些关系。

总之，该研究为进一步探索针对SA的治疗方法以预防心血管风险提供了依据，同时也提示未来需要研究睡眠障碍（包括SA）与痴呆症之间的心血管介导途径，以增强对其潜在生物学机制的理解。

参考文献：略

作者：张诗源 编译

来源：美国心脏协会杂志

原文链接：《睡眠呼吸暂停与阿尔茨海默病和心血管疾病的因果关联：双向孟德尔随机化分析》.pdf