慢性心力衰竭（Chronic heart failure, CHF）是不同心血管疾病的最终阶段，以心脏射血功能受损、心室过度充盈为特征。药物治疗是现阶段临床治疗CHF的主要手段，虽然能够有效缓解心衰症状，但无法阻碍或延缓心衰相关病理生理进程，患者不可避免会出现运动耐量下降、生活质量受损等临床表现。随着近些年康复医学的不断发展，运动康复干预在CHF中的应用价值受到越来越多关注，临床研究资料显示：运动康复显著改善CHF患者的心功能；基础研究资料显示：激活心肌自噬是运动康复改善CHF大鼠心功能的分子靶点。自噬是心肌细胞在缺血缺氧、后负荷增加等病理状态下维持内环境稳定、减轻细胞损伤的重要机制，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin, mTOR）通路是调控自噬的经典通路，抑制mTOR通路能够激活自噬并减轻CHF大鼠的心肌损害。本研究以CHF患者为对象，具体分析运动康复干预对心功能及细胞自噬、mTOR通路的影响。报告如下。

1.1 一般资料

选择2021年1月至2023年12月期间在海南省老年病医院就诊的CHF患者作为研究对象。纳入标准：①符合CHF的诊断标准；②纽约心脏病学会（New York Heart Association, NYHA）分级Ⅱ~Ⅲ级；③能够配合完成运动康复锻炼；④临床资料完整；⑤签署知情同意书。排除标准：①合并肝肾功能不全；②合并重度贫血；③合并心脏瓣膜病、心包疾病等；④正在使用激素治疗的患者；⑤合并恶性肿瘤；退出标准：终止康复锻炼。本研究取得医院伦理委员会批准。

采用随机数字表将符合纳入和排除标准的90例患者分为观察组和对照组、每组各45例；治疗和干预过程中观察组和对照组分别因终止康复锻炼退出1例和2例，最终观察组（n=44）和对照组（n=43）。观察组中男性26例、女性18例，年龄（63.68±6.59）岁，体质量指数（22.59±3.23）kg/m2，合并高血压24例、糖尿病17例；对照组中男性28例、女性15例，年龄（64.03±6.28）岁，体质量指数（22.91±3.44）kg/m2，合并高血压22例、糖尿病19例。两组间一般资料的比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2 治疗和干预方法

两组患者均参照指南进行抗心衰治疗，包括利尿、改善心肌重构以及针对高血压进行降压、针对糖尿病进行降糖等。观察组在常规抗心衰治疗的基础上进行运动康复干预，方法参考文献，具体如下：采用踏车运动的方式进行康复运动干预，锻炼过程中进行心电图和血压监测；运动康复的起始强度为最大活动负荷量的2/5，根据患者对运动锻炼的耐受能力、逐步增加运动强度，但运动强度不超过最大活动负荷量的3/5。运动康复锻炼每次40min，每周3~4次。入组患者连续进行治疗和干预3个月。

1.3 血清自噬标志物的检测方法

空腹状态下采集外周静脉血5mL，静置30min后在离心机中按照转速3000r/min、半径10cm离心10min，分离血清并采用酶联免疫吸附法检测轻链蛋白3⁃Ⅱ（light chain3⁃Ⅱ, LC3⁃Ⅱ）、Beclin⁃1、自噬相关蛋白9a（Autophagy⁃related protein 9a, Atg9a）的水平。检测均由同一名工作人员按照试剂盒说明书完成。

1.4 外周血mTOR通路分子mRNA表达水平的检测方法

空腹状态下采集外周静脉血5mL，采用Trizol液提取总RNA，使用逆转录试剂盒将RNA反转录为cDNA。以cDNA为模版进行荧光定量PCR检测，对PI3K、AKT、mTOR的mRNA表达水平进行相对定量检测。

1.5 观察指标

治疗前和治疗后3个月时，收集以下观察指标：①心功能指标：采用心脏多普勒超声检测左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF），采用生化分析仪检测N末端脑钠肽前体（NT⁃terminal pro⁃brain natriuretic peptide, NT⁃proB⁃NP）；②6分钟步行距离（6⁃minute walking distance, 6MWD）：选择长约30m的长廊，嘱患者以尽可能快的速度在长廊内来回行走，持续6分钟，测量步行距离；③生活质量：采用明尼苏达心力衰竭生活质量问卷（Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）评价生活质量，问卷的得分越高代表生活质量越差；④分子指标：血清LC3⁃Ⅱ、Beclin⁃1、Atg9a水平及外周血PI3K、AKT、mTORmRNA表达水平；⑤安全性指标：采用全自动生化分析仪检测肌红蛋白、肌酐、丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶。

1.6 统计学处理

使用软件SPSS20.0进行数据分析，计量资料以（x^-±s）表示，两样本间的比较采用独立样本t检验或配对样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2.1 两组患者心功能指标的比较

治疗前，两组患者的LVEF水平、血清NT⁃proBNP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组患者治疗后的LVEF水平高于对照组，血清NT⁃proBNP水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者运动耐力及生活质量的比较

治疗前，两组患者的6MWD、MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组患者治疗后的6MWD高于对照组，血清MLHFQ评分低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者血清自噬标志物的比较

治疗前，两组患者的血清LC3⁃Ⅱ、Beclin⁃1、Atg9a水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组患者治疗后的血清LC3⁃Ⅱ、Beclin⁃1、Atg9a水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者外周血mTOR通路mRNA表达水平的比较

治疗前，两组患者的外周血PI3K、AKT、mTORmRNA表达水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组患者治疗后的外周血PI3K、AKT、mTORmRNA表达水平低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组患者安全性的比较

治疗后，两组患者的血清Myo、Cr、ALT、AST水平比较，差异无统计学意义（P<0.05）。见表5。

CHF具有较高的患病率、心血管事件发生风险和死亡风险，针对心脏射血功能下降、肺循环和体循环淤血进行干预能够改善CHF的临床症状。

心肌重构贯穿CHF发病及病情进展，逆转心肌重构对延缓CHF进程、降低CHF患者的心血管事件发生风险和死亡风险具有重要意义。现阶段针对CHF的药物虽然能够改善症状，但对逆转心肌重构的价值有限，因而抗心衰治疗的现状并不乐观。

运动康复干预是近些年兴起的CHF治疗手段，有效的运动康复能够提高CHF患者的心肺功能以及骨骼肌功能，改善心脏泵血功能、肺氧合功能、骨骼肌运动功能，进而使CHF患者的心衰症状以及运动耐量均得到改善。国内两项临床研究资料显示：运动康复干预改善CHF患者的心肺功能并增加运动耐量、提升生活质量。本研究对CHF患者进行治疗和干预，在常规抗心衰治疗的基础上进行运动康复干预3个月后，患者的LVEF及6MWD增加、NT⁃proBNP及MLHFQ评分降低，表明运动康复干预改善CHF患者的心功能、运动耐量和生活质量，与国内相关学者的临床研究结果一致。

虽然目前关于运动康复在CHF中的临床应用价值已受到一致认可，但与之相关的分子机制研究仍停留在动物实验层面。自噬是CHF进程中发挥保护作用的分子机制，具体指细胞通过溶酶体降解受损的细胞器以及蛋白质等，进而维护细胞内环境稳定、促进细胞在不利环境下存活。心肌细胞在缺血缺氧、压力过载等病理刺激下发生损伤，若此时自噬功能受损、会使细胞损伤加重，进而导致心肌细胞死亡、影响心肌射血功能，最终出现心衰表现。LC3⁃Ⅱ、Beclin⁃1、Atg9a是目前已知的自噬标志蛋白，CHF相关动物实验结果表明：运动康复通过激活自噬、增加自噬标志蛋白表达的途径改善心衰大鼠的心功能。除此之外，运动康复还在骨关节炎、脑缺血损伤、衰老等动物模型中发挥激活自噬的作用。本研究对自噬标志蛋白的检测结果显示：在常规抗心衰治疗的基础上进行运动康复干预3个月后，患者的血清LC3⁃Ⅱ、Beclin⁃1、Atg9a水平增加。以上临床研究的结果与已有的相关动物实验结果吻合，表明运动康复干预对CHF患者的自噬具有激活作用。

细胞自噬受到多种上游信号通路调控，其中mTOR通路是经典的自噬抑制通路。PI3K/AKT持续活化使下游mTOR表达增加，后者通过调控下游基因表达的方式抑制细胞自噬。雷帕霉素是mTOR抑制剂和自噬诱导剂，研究资料显示雷帕霉素通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路改善心衰大鼠的心功能和心肌损害，提示mTOR通路可能通过抑制自噬的方式加重心衰。本研究结果表明运动康复干预对CHF患者的mTOR通路具有抑制作用，这一抑制作用与其激活自噬的作用吻合。

综上所述，运动康复干预改善CHF患者的心功能，同时激活细胞自噬、抑制PI3K/AKT/mTOR通路。

参考文献：略

作者：黄志萍[1] 肖丹丹[1] 钟前波[2] 张艳[1]

单位：海南省老年病医院[1] 海口市第三人民医院[2]

来源：分子诊断与治疗杂志2024年8月第16卷第8期