2型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2DM）是全球最普遍的慢性代谢性疾病之一。运动与二甲双胍作为T2DM的一线治疗方式，对血糖的改善效果已得到普遍认可，且在临床实践中得到广泛运用。《中国2型糖尿病防治指南》推荐运动治疗作为T2DM生活方式管理的核心，是控制高血糖的基础治疗措施，应贯穿于糖尿病治疗的始终；同时推荐二甲双胍作为T2DM药物治疗的首选，且应一直保留在T2DM的治疗方案中。

乳酸是葡萄糖代谢中的重要一环，既是葡萄糖无氧酵解的最终产物，又是糖异生途径合成葡萄糖的主要底物之一，T2DM患者常伴有乳酸的异常升高。那么，运动和二甲双胍对T2DM患者的乳酸代谢会产生什么样的影响？单独使用或联合使用情况下，是否会产生不同的影响？其可能机制是什么？这些问题依然尚不明确。因此，本文基于MEDLINE生物医药文献数据库，通过检索“运动（exercise）”“2型糖尿病（type2 diabetes）”“乳酸（lactate）”“运动联合二甲双胍（exercise combine with metformin）”等关键词，对已有研究进行了整理。首先总结乳酸代谢与T2DM、运动以及二甲双胍的关系及其可能机制，探讨运动和二甲双胍联合治疗对T2DM患者乳酸代谢的影响，提出二甲双胍和运动联合治疗T2DM研究和临床实践应关注的新方向。

正常情况下，人体血液中乳酸浓度≤2mmol/L，如果超过2mmol/L就可以视为高乳酸血症（hyper-lactatemia）。T2DM与血液乳酸水平升高有着密切的联系。如果T2DM患者长期处于高乳酸状态，可能加重胰岛素抵抗，不利于长期的血糖控制，进而形成恶性循环。这其中具体的分子机制尚不明确，但可能与高乳酸抑制葡萄糖氧化能力及转运能力，抑制胰岛素刺激的糖酵解，及减少胰岛素诱导的葡萄糖摄取有关。然而，T2DM患者血乳酸异常增高的机制目前尚未完全明确。肥胖、胰岛素抵抗、氧化能力下降、乳酸相关转运蛋白减少等因素都可能导致血乳酸浓度升高，这些因素几乎都与运动有着密切的关系。

乳酸是监控运动训练的常用指标，在运动生理学中有着重要的意义。当进行大强度运动时，骨骼肌主要通过糖酵解的方式供能，会生成大量乳酸。因此，一次大强度运动往往会导致血液中乳酸水平的上升，形成乳酸堆积。然而，长期的运动锻炼却可以改善乳酸代谢。

2.1 有氧氧化能力

氧化能力下降是导致T2DM患者乳酸代谢异常的原因之一。T2DM患者线粒体功能紊乱，线粒体有氧氧化能力降低，致使机体使用无氧酵解代偿，因此导致乳酸生成量增多。然而，运动可以从多个方面改善机体的有氧氧化能力。

首先，运动可以直接作用于线粒体，运动可通过激活辅激活转录因子PGC-1α诱导线粒体生物发生，提高线粒体氧化磷酸化水平。其次，运动可以作用于毛细血管，通过增加氧气与底物交换来改善有氧氧化能力。运动干预使T2DM患者骨骼肌内毛细血管纤维及纤维面积增加，供血能力提高，整体有氧代谢水平有所改善。此外，特定形式的运动还可以改变肌纤维的类型，例如长期耐力训练会使线粒体水平及毛细血管密度较低的低氧化能力肌纤维（如IId/x型）减少，线粒体水平高毛细血管密度较大的高氧化能力纤维（如I型、IIa型）增多，从而提高有氧能力。最后，运动干预还可以提高T2DM患者β氧化、三羧酸循环以及氧化磷酸化系统相关基因的表达。因此，长期的运动锻炼，尤其是有氧运动，能够通过多种途径有效改善机体有氧氧化能力，骨骼肌在其中扮演重要作用。

2.2 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是T2DM患者的主要病理特征，也是导致高乳酸状态的可能诱因之一。在高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验（hyperinsulinaemic-euglycae-mic clamp）中，胰岛素的刺激会使机体更倾向于将丙酮酸转化为乳酸，而非转化为乙酰CoA进入有氧代谢，因此随着胰岛素灌注，血浆中的乳酸浓度逐步增加。

运动干预可以上调葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter type 4, GLUT4）的表达，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK），加速胰岛素信号转导等，刺激骨骼肌的葡萄糖摄取，从而改善全身的血糖稳态，有效降低胰岛素抵抗。

2.3 肥胖与脂肪组织缺氧

脂肪组织是乳酸的重要来源之一，因此，肥胖可能是导致T2DM患者乳酸代谢异常的原因之一。糖耐量试验中，肥胖人群的乳酸水平显著高于正常人群，且乳酸浓度与体重指数（body mass index, BMI）正相关，其可能原因是肥胖个体脂肪组织体积大，血液灌注量相对低，导致脂肪细胞处于缺氧状态，从而引起乳酸生产增加。

长期的运动锻炼可以有效改善肥胖，显著降低内脏脂肪和腹部皮下脂肪面积，从而整体减少乳酸生成的来源。其次，运动能够刺激脂肪组织血管生成，从而改善脂肪组织缺氧状态。此外，脂肪组织对运动的适应在糖代谢中也扮演着积极的作用，有研究将经过长期运动锻炼小鼠的白色脂肪组织植入运动不活跃的小鼠中后，发现原本不活跃的小鼠胰岛素诱导的葡萄糖摄取的整体糖代谢状态有所改善。因此，运动锻炼不仅可以减少脂肪组织的体积，并且可以使其自身产生积极适应，从而改善机体代谢状态，减少乳酸的生成。

2.4 乳酸的转运与清除

乳酸转运与清除是乳酸代谢的重要环节。其中，单羧酸转运蛋白（monocarboxylate transporter, MCT）是乳酸转运的关键蛋白，在乳酸代谢中发挥着重要作用。有研究表明，糖尿病大鼠骨骼肌中MCT1和MCT4的含量低于健康对照组，同时，乳酸摄取率比对照组低30%。人群研究表示，T2DM患者骨骼肌中MCT1含量显著低于健康人群；然而，经过6周的抗阻运动干预，T2DM患者骨骼肌中MCT1含量显著提高。有氧运动也可以增加T2DM患者骨骼肌细胞内的MCT1含量。因此，无论是有氧运动还是抗阻运动，均可作用于MCT，促进机体乳酸的转运与清除。

除MCT外，丙酮酸脱氢酶复合体（pyruvate dehydrogenase, PDH）也是人体清除乳酸过程中重要调控因子。研究发现，糖尿病大鼠脂肪和骨骼肌中激活PDH的数量及占总PDH的比例均低于正常大鼠，骨骼肌中仅为正常大鼠的四分之一；PDH的抑制酶—丙酮酸脱氢酶激酶（pyruvate dehydrogenase lipoamide kinase, PDK）在糖尿病大鼠中表达水平显著高于正常大鼠。运动干预能够改善骨骼肌PHD对胰岛素刺激的敏感性，增加骨骼肌丙酮酸脱氢酶激酶同工酶2（pyruvate dehydrogenase kinase isoform 2, PDK2）和丙酮酸脱氢酶E1α亚基（pyruvate dehydrogenase E1α, PDH-E1α）的含量。

因此，长期运动锻炼也可以对乳酸代谢通路中的转运蛋白和酶产生影响，从而促进乳酸的转运和清除。

2.5 运动锻炼对乳酸的直接影响

如前所述，运动锻炼可以改善多个乳酸代谢的相关因素，但其对人体血乳酸水平的直接影响目前还尚无统一定论。Zhao等人的系统综述发现，目前仅有13项研究关注到长期运动干预对T2DM患者乳酸水平的影响。该研究得出:长期运动可以降低T2DM患者在运动过程中的乳酸，具体的表现为降低固定运动负荷下的血乳酸水平以及提高固定血乳酸水平下的运动负荷；但是，长期运动对基础乳酸（包括空腹乳酸和安静状态下的乳酸）的降低作用并不显著。在这13项研究中，其中一项发现12周足球运动结合热量限制饮食的干预方式可以显著降低T2DM患者的空腹乳酸水平。为了更好改善T2DM者的乳酸代谢，可能需要同时考虑运动和膳食的干预。此外，血乳酸是一种相对敏感的指标，受运动和膳食的影响，其存在一定的日间变化差异[26]。因此，目前研究所采用的空腹或静息状态下的单次测量并不能完全准确地反映运动对乳酸水平的影响。

综上，根据目前的研究证据，运动干预可以改善T2DM乳酸代谢过程多个环节的相关因素（如氧化能力、胰岛素抵抗、肥胖、转运蛋白以及转化酶等），并有效改善运动过程中（机体处于高乳酸负荷状态）的乳酸代谢。然而，基础乳酸作为评价是否患有高乳酸血症最重要的指标，运动干预对于其的影响需要更多高质量的临床研究进行证实。此外，未来的研究需改进评价基础乳酸水平的方法（如连续乳酸测量等），以得到更为准确可信的结果。同时，需要考虑运动结合膳食干预对乳酸代谢的作用。

二甲双胍作为T2DM治疗药物已经有50多年历史，是T2DM患者的一线和基础治疗药物。临床中的用药剂量通常为每日500mg~2000mg，并随餐服用。尽管二甲双胍由于其可靠的降糖效果和较小的副作用，广泛应用于T2DM的临床治疗当中。但是，其作用于血糖的基础十分复杂，仍尚未完全明确，普遍认为是由抑制糖异生和改变细胞能量代谢状态这两种机制相互作用产生的。

二甲双胍降糖的最主要途径是抑制肝脏糖异生。无论是单次还是长期服用二甲双胍，均可在降低血糖浓度、减少内源性葡萄糖生成的同时，通过减弱线粒体内甘油磷酸脱氢酶（mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase, mGPD）活性来影响甘油磷酸穿梭，使胞质与线粒体中的氧化还原状态发生改变，从而达到抑制糖异生的效果。且二甲双胍对肝糖异生的抑制作用与用药剂量呈量效关系：小鼠在常规二甲双胍剂量下，糖异生的抑制程度随着剂量增加而增强。因此，乳酸作为肝脏糖异生的主要原料之一，其代谢途径被二甲双胍的作用抑制。

此外，二甲双胍还可以作用于细胞能量代谢，激活AMPK，从而达到降糖的效果。然而，这种机制与乳酸的联系目前还颇有争议。10年前的研究普遍认为，二甲双胍会抑制线粒体呼吸链复合物I（complex I, CI）介导的线粒体呼吸，并推测其与血乳酸浓度的升高有关。这一理论在近年来也受到了挑战，越来越多的研究认为二甲双胍对线粒体呼吸的抑制作用并非导致乳酸代谢异常的原因。在正常剂量下，二甲双胍可以通过作用于AMPK复合体中的α1/2来增加肝脏中的线粒体密度以及CI活性，因此，正常剂量的二甲双胍会增强而非抑制线粒体呼吸；只有在非正常的大剂量下，二甲双胍才会抑制线粒体的呼吸作用。另外，研究发现超剂量的二甲双胍可能会导致解偶联作用，使线粒体内偶联呼吸比例减小，解偶联呼吸比例增加，导致线粒体呼吸失衡以及ATP生成不足，从而激发有氧酵解进行代偿供能，增加了乳酸的生成。

值得注意的是，尽管乳酸中毒普遍被认为是二甲双胍的副作用之一，但临床上应用中二甲双胍与乳酸浓度升高的关系仍存在争议。一项系统性综述和元分析通过对347篇研究进行分析，发现二甲双胍与非二甲双胍治疗组的乳酸中毒发生率并没有显著性的差别。然而，并不能因此断言二甲双胍对乳酸代谢无影响，因为乳酸中毒仅是一种乳酸升高的极端情况，其发生率本身就极为罕见；未达到乳酸中毒水平对乳酸浓度升高也可能对糖尿病患者产生不利影响。一项队列研究结果显示，接受二甲双胍治疗相较于非二甲双胍治疗的糖尿病患者，平均血浆乳酸浓度高0.16mmol/L。

综上所述，虽然二甲双胍对线粒体呼吸链的作用是否会导致乳酸异常尚有争议，但其对通过抑制糖异生，从而阻碍乳酸代谢的作用已经明确。因此，为了防止乳酸中毒，对肾功能不全患者慎用二甲双胍。此外，用药剂量可能在其中扮演着重要的作用。

运动治疗是控制高血糖的基础治疗措施，贯穿于糖尿病治疗的始终；同时，二甲双胍作为T2DM药物治疗的首选，且会一直保留在T2DM的治疗方案中。因此，中外糖尿病临床指南推荐将运动与二甲双胍结合应用于预防和治疗T2DM。近年来，运动联合二甲双胍治疗T2DM受到广泛关注。一方面，有研究发现，相比于单一干预，运动联合二甲双胍能够更好的降低胰岛素抵抗患者的体重；另一方面，相比于单独运动干预，也有研究发现运动联合二甲双胍并不能更好地降低糖耐量受损患者发展为T2DM的风险，甚至对胰岛素抵抗、肥胖、葡萄糖清除能力以及有氧能力的改善效果更差。美国运动医学学会（American College of Sports Medicine, ACSM）最新关于T2DM运动干预共识强调运动与二甲双胍的相互作用效果存在个体间差异。两者联合使用对乳酸的影响可能受运动周期（长期或急性）、运动方式（类型），以及运动和服药的时间点等因素的影响。

4.1 二甲双胍联合急性（短期）运动的影响

运动联合二甲双胍对乳酸代谢的影响可以根据干预周期分为短期（急性）效应和长期效应。

在单次较高强度的运动中，骨骼肌持续产生乳酸，从而使血乳酸浓度升高；而二甲双胍也同样会导致血乳酸的升高。因此，许多研究假设“运动联合二甲双胍对乳酸的短期效应是加剧乳酸水平升高”。1978年的一项研究发现，服用二甲双胍会引起健康个体15min中等强度运动（50%最大摄氧量）结束即刻及90min内连续测量的血乳酸浓度升高。2010年的另一项研究发现，连续服用二甲双胍（2000mg/天）8~10天，相比于安慰剂组，服药组在最大运动负荷能力测试中各阶段的血乳酸浓度均更高。其可能机制为二甲双胍对糖异生的抑制作用，降低了运动过程中机体对乳酸的利用，从而加剧了血液中的乳酸堆积。此外，一项最新研究表明，常规剂量的二甲双胍还会使T2DM患者糖耐量试验中的血乳酸水平升高，并猜测其与“肝-肠相互作用”有关。

但是，有些研究结果并不完全支持这个假设。Gudat等人发现，健康人群连续服用二甲双胍（1700mg/天）4天，相比于服用安慰剂，60min间歇性运动期间的血浆乳酸浓度没有明显变化，但是，恢复期间的血浆乳酸浓度升高。另一项案例对照研究发现，服用二甲双胍（1000~2550mg/天）的T2DM患者，在一次45min的有氧运动中的血浆乳酸浓度无显著差异，但恢复期间的血浆乳酸浓度更高。恢复阶段的乳酸增高，可能是由于二甲双胍对线粒体呼吸链的抑制作用在一定程度上影响了乳酸的清除。

虽然这些研究采用不同的服药剂量和运动方式并且结论不完全相同，但是，总的来说，运动联合二甲双胍对乳酸代谢的短期效应是不利的。

4.2 二甲双胍联合不同类型运动的长期影响

相较于短期效应，二甲双胍联合运动的长期影响具有更重要的临床意义。虽然两者都可以激活AMPK及其信号通路，从而激活葡萄糖摄取，达到控制血糖的效果，但是，二者在其他方面的机制上有很大的差异，尤其是线粒体有氧氧化功能。在乳酸代谢途径中，二者的调控作用很多是相反的—二甲双胍可能会抑制乳酸的转运和清除，而运动则会加强乳酸的转运和清除。因此，相比于单独运动干预，二甲双胍可能会削弱运动对乳酸代谢的积极作用。

目前还缺乏探讨运动联合二甲双胍对T2DM患者乳酸长期效应的研究。仅有一些间接证据表明，二甲双胍可能会削弱运动干预对胰岛素抵抗、有氧氧化能力、及肥胖的改善作用，这些因素与乳酸代谢有着紧密的联系。

不同的运动方式调控代谢的机制不同，因此，不同类型的运动联合二甲双胍治疗的效果也有所差异。Boulé等人为期22周的研究对比了3种不同类型运动干预中（有氧运动、抗阻运动以及有氧结合抗阻运动），是否服用二甲双胍对T2DM患者血糖指标的影响。该研究发现，二甲双胍会减弱有氧运动及有氧结合抗阻运动的降糖效果，然而对单独抗阻运动却没有显著的影响。

一系列研究也从不同角度反映了二甲双胍对有氧运动的效果的削弱作用。Konopka等人通过一项为期12周的随机对照试验发现，二甲双胍会减弱有氧运动对健康老年人的全身胰岛素敏感性、有氧能力，以及骨骼肌线粒体氧化能力的改善作用。Malin等人对糖尿病前期患者进行了为期12周的干预，发现二甲双胍会减弱有氧与抗阻结合运动干预对胰岛素敏感性的改善作用。此外，生活方式干预下（包括每周175min的中等强度有氧运动），服用二甲双胍T2DM患者的减重效果不如未服用二甲双胍者。

因此，我们猜测，相较于单独的抗阻运动，二甲双胍可能在有氧（或结合抗阻）运动改善乳酸代谢过程中发挥负面效应。其中，胰岛素敏感性、有氧能力以及减重等因素可能在其中扮演重要作用。然而，这个猜测还需要未来研究提供直接的证据证明。

4.3 运动时间与二甲双胍的服药时间

二甲双胍服用时间与运动时间会影响运动联合二甲双胍的治疗效果。理论上，运动和二甲双胍对ATP的生成有拮抗作用。但是，运动对能量生成和消耗存在即刻效应，而二甲双胍在服药后1~2h内发挥降糖作用，且血药浓度平均半衰期为4h。因此，两者发挥作用的“时间差"在其联合效果中可能有着重要的影响。

基于此假设的一项前期研究证实，T2DM患者的血糖和血乳酸的变化情况与服用二甲双胍后运动的时间点选择有关:服药后30min进行运动的即刻降糖效果要优于服药后60min及90min后进行运动。有研究发现，由于生物节律的作用，下午运动对血糖控制的效果要优于早晨运动。因此，午餐后30min后可能是服用二甲双胍的T2DM患者最佳的服药时间。但这个观点还需要未来研究进一步证实，并进一步探索乳酸变化在其中的作用。

综上，无论急性还是长期效果，运动与二甲双胍对乳酸代谢的作用几乎是拮抗的。由于两者对线粒体有氧氧化能力的作用可能呈相反方向，因此二甲双胍与有氧运动的拮抗作用似乎更为明显。但是否可以通过优化二甲双胍的服用时间与运动干预时间来改善两者对乳酸代谢的拮抗效应，还有待深入研究。除上述影响因素外，运动强度、运动频率等运动要素，以及二甲双胍的服药剂量等因素也可能会对两者联合的效果产生影响，然而关于这些因素实证研究几乎是一片空白。

T2DM患者常常伴有乳酸代谢升高，轻则加重胰岛素抵抗，不利于其长期血糖控制；重则导致乳酸中毒，危及患者生命。运动和二甲双胍均为T2DM的一线治疗方式，但二者降糖的机制并不完全相同，其对乳酸代谢途径的影响也不同，甚至呈相反方向。图1展示了运动联合二甲双胍影响T2DM患者乳酸代谢的可能途径。运动联合二甲双胍干预对乳酸代谢的作用，从短期效应来看，二甲双胍会对单次运动中的乳酸代谢产生不利影响；从长期效应来看，尽管还没有直接证据，但通过作用机制和间接证据可以推测，运动和二甲双胍对T2DM患者乳酸代谢的影响可能具有拮抗性，线粒体功能在其中可能扮演着重要的作用。然而，这个假设需要进一步探究，特别是需要直接证据来证明服用二甲双胍是否会影响运动干预对T2DM患者乳酸代谢的改善作用。同时，将来的研究需要从体医融合的角度，探究是否可以通过二甲双胍剂量、运动方式、及服药时间和运动时间的搭配等方式，选择并优化运动联合二甲双胍治疗T2DM的方案，使药物与运动成为“黄金搭档”，从而有效改善T2DM患者乳酸代谢，实现T2DM健康益处最大化。

参考文献：略

作者：姚武[1] 赵彤[2] 张媛[3] 赵杰修[4] 程蜀琳[1] [5][6]

单位：上海交通大学体育系[1]

         科隆体育大学心血管和运动医学研究所[2]

         南京体育学院运动健康学院[3]

         国家体育总局体育科学研究所[4]

        上海交通大学运动转化医学中心[5]

        于韦斯屈莱大学体育与健康科学学院[6]

来源：成都体育学院学报2024年（第50卷）第5期