据2018年全球癌症数据显示,肺癌是最常见的癌症,也是最主要的癌症死亡原因,占全球总癌症死亡的18.4%｡肺癌早期临床症状不显著,大部分患者就诊时已被确诊为中晚期,错失了最佳的手术机会 ｡对于无法进行手术切除治疗的患者,放疗是一种重要的治疗方式,约77%的肺癌患者都有放疗的循证适应证 ｡放疗包括适形､调强､立体定向放疗等,目前调强放疗被证实是胸部肿瘤治疗较好的选择 ｡调强放疗可对靶区里正常组织､器官或者周围正常组织､器官剂量进行调整,从而保护正常组织､器官,将损伤降低到最小,但其对正常组织的放射性刺激仍不可避免 ｡由于照射野内的正常肺组织会受到照射,对肺泡上皮细胞和血管内皮细胞造成损伤,引起放射性肺损伤(radiation-induced lung injury,RILI),一旦出现症状,通常会影响生活质量和后续治疗,导致不良结局｡同时,放疗引起的心脏损害也不容忽视,在癌症治疗中使用高剂量辐射已被证明会损害心脏组织,导致心脏功能障碍和心血管疾病 ｡

目前,国际上对于肺癌患者放疗前后心肺功能的评估手段多样化,包括肺功能检查､超声心动图等,但这些评估工具仅能反映部分心肺功能情况,无法全面评估放疗对心肺功能的整体影响｡在国内,随着肿瘤放疗技术的不断进步,临床上对于肺癌放疗后的心肺功能变化也逐渐受到重视｡然而,大部分研究仍局限于静态指标的评估,如肺功能测定和生存质量量表(SF-36),这些传统评估方法由于缺乏对患者动态生理反应的监测,难以全面､客观地反映患者心肺功能的变化｡心肺运动试验(cardiopulmonary exercise testing,CPET)作为一项良好的评估技术,既在渐进性运动过程中监测心电图､血流动力学､脉氧和主观症状,同时还进行了通气气体交换的检测,能够准确地量化患者的心肺适能(cardiorespiratory fitness,CRF),在临床上广泛用于疾病诊断､严重程度评估､治疗效果评价､预后预测及指导康复治疗等方面 ｡本研究旨在通过应用CPET对肺癌患者放疗前后心肺功能的变化进行全面､动态的评估,以深入分析放疗对肺癌患者心肺功能的影响,为优化放疗方案､减少不良反应及提高患者生活质量提供科学依据｡

1.1研究对象

选取2020年7月至2022年12月在徐州市中心医院放疗科进行放射治疗肺癌患者为研究对象,所有患者均在行放疗前一天和放疗结束后一周进行CPET检查｡

纳入标准:

①符合《中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版)》中的诊断标准,并经病理组织学确诊为肺癌;

②放疗指征明确且为首次接受放疗的患者;

③卡氏功能状态(Karnofsky Performance Status,KPS)评分>60分｡

排除标准:

①合并其他恶性肿瘤患者;

②患者3个月内发生过脑血管意外､肺栓塞等;

③存在CPET相关禁忌证的患者｡

本研究经徐州市中心医院伦理审查委员会批准(批号:XZXYLJ-20191112-033)｡

1.2CPET及静态肺功能测试

CPET采用心肺运动测试仪｡测试前根据室内的气体流通和环境湿度对仪器进行校准,测试者带上气体分析装置,面罩贴合完好后连接测试设备,根据个体化情况选择10~20W/min的Ramp方案进行症状限制性最大负荷运动测试,对受试者静息及运动全过程的呼吸气体交换､12导联心电图､血压､脉氧等指标进行连续动态监测｡测试过程中,受试者需保持(60±5)r/min的恒定功率自行车转速,直至出现症状限制,进入无负荷运动3min恢复期,静息3min无异常后结束试验｡受试者达到症状限制性的判断依据:①出现呼吸困难和(或)下肢疲劳无法维持转速;②胸闷头晕等不适症状;③血氧饱和度(SpO₂)低于88%;④心电图出现ST段抬高>0.2mv或ST-T段水平或下斜型压低>0.2mv｡

静态肺功能包含慢肺活量(slow vital capacity,SVC)､用力肺活量(forced vital capacity,FVC)及最大通气量(maximal voluntary ventilation,MVV)三项检查,在医生的指导下进行,连续测试3次,取3次的平均值,其预计值参考ERS-93标准 ｡

1.3CPET数据标准化分析

CPET指标:采用V-斜率法确定无氧阈(anaerobic threshold,AT),从CPET测试系统中导出相关数据,包括峰值摄氧量(VO₂peak､VO₂peak/kg､VO₂peak%pred)､AT时摄氧量(VO₂@AT､VO₂/kg@AT､VO₂%pred@AT)､峰值氧脉搏(VO₂/HRpeak)､二氧化碳通气当量斜率(VE/VCO₂slope)､最大功率(WRpeak)等核心指标｡同时记录患者静息阶段､热身阶段､AT阶段､极限阶段和恢复3min阶段时的循环指标,包括摄氧量(VO₂)､心率(HR)､收缩压(SBP)､舒张压(DBP)､氧脉搏(VO₂/HR)､VE/VCO₂slope,以及呼吸指标,包括静息每分钟通气量(VE)､潮气量(TV)､呼吸频率(RR)､呼吸气体交换率(RER)､二氧化碳分压(PCO₂)､氧分压(PO₂)｡其中,VO₂peak(mL/min)指患者当下状态的峰值摄氧量,VO₂peak/kg(mL/min/kg)表示公斤摄氧量,排除了体重的影响,VO₂peak%pred指峰值摄氧量占预计值的百分比;同理,在测试过程中当患者达到AT状态时,其摄氧量亦可用mL/min､mL/min/kg表示,%pred则表示实际测得值占预计值的比例,反映患者亚极量的运动能力｡

静态肺功能指标:包括用力肺活量(FVC､FVC%pred)､第1秒用力呼气量(FEV1､FEV1%pred)､第1秒用力呼气量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)､最大呼气中段流速(MMEF)､最大通气量(MVV､MVV%pred)､呼气流量峰值(PEF､PEF%pred)｡

1.4肺癌患者放疗方案

纳入患者均进行调强放疗,采用X射线计算机体层摄影装置进行扫描,将所得图像上传系统进行处理,勾画患者的临床靶区｡放射总剂量为50~66Gy,1.8~2.0Gy/次,5次/周,共进行25~30次放疗,至少覆盖95%的靶区体积;双肺V20<28%,心脏V30<40%､V40<30%｡

1.5统计学分析

采用SPSS23.0软件对数据进行统计学处理｡对符合正态分布的计量资料采用均数和标准差(x̅±s )表示,患者放疗前后的比较采用配对样本t检验;对不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距[M(P25,P75)]表示,患者放疗前后的比较采用非参数检验,以 P<0.05为差异有统计学意义｡

2.1一般资料

共纳入45例接受放疗的肺癌患者,其中男性31例,女性14例,平均年龄(61.8±7.0)岁｡入组患者在治疗期间均进行25~30次放疗;病理分型腺癌21例､鳞状细胞癌19例､小细胞肺癌5例,TNM分期均为Ⅲ期,合并高血压6例､高血糖4例､高血脂4例､冠心病3例;患者放疗前均接受过化疗,平均(4.83±1.72)个周期｡其中31人吸烟,平均(32.13±10.03)包/年;6人具有规律的运动习惯｡放疗过程中出现干咳6人､咽喉痛17人､气短乏力8人､食欲不振26人､睡眠紊乱19人,15人无明显症状表现,自感良好｡

2.2放疗前后CPET核心指标比较

肺癌患者放疗后VO₂peak(mL/min､mL/min/kg､%pred)､AT(mL/min､mL/min/kg､%pred)､VO₂/HRpeak､WRpeak均较放疗前降低,VE/VCO₂slope较放疗前升高,其中AT%pred､VO₂/HRpeak､VE/VCO2slope与放疗前相比,差异具有统计学意义(P<0.05),见表1｡

2.3放疗前后CPET循环指标比较

肺癌患者放疗后在各个状态时的HR和静息､AT､极限､恢复3min状态时的VE/VCO₂较放疗前升高,AT､极限状态的SBP和静息､热身､AT､极限状态时的VO₂/HR较放疗前降低,差异均具有统计学意义(P < 0.05),见表2｡

2.4放疗前后CPET呼吸指标比较

肺癌患者放疗后在静息､热身､AT､极限状态时的PCO₂较放疗前降低,热身､AT状态时的PO2 较放疗前升高,差异均具有统计学意义(P<0.05),见表3｡

2.5放疗前后静态肺功能指标比较

肺癌患者放疗后VC､FVC%､FEV1%､FEV1/FVC%､MMEF和MVV%指标与放疗前相比,差异均无统计学意义(P<0.05),见表4｡

对于无法进行手术切除的局部晚期肺癌患者,放疗已被证明是标准治疗方法之一｡随着放射使用量的增加,与放疗相关的风险需引起注意｡由于肺是辐射中度敏感器官,在放疗过程中照射野内的正常肺组织也会受到影响,引起RILI｡因心脏位于纵隔中,周围临近肺组织,使得肺癌患者放疗时心脏也不可避免地受到辐射,产生放射性心脏损伤(radiation-induced heart disease,RIHD)｡目前,对肺癌患者放疗前后的评估包括静态肺功能的动态变化､生存质量量表､呼吸急促问卷､安德森症状评估量表以及超声心动图和组织多普勒Tei指数 等,但这些工具对肺癌放疗患者心肺功能的关注不够全面,且缺乏客观性｡CPET是综合评估受试者循环系统､呼吸系统和细胞代谢的金标准,可以帮助监测疾病进展,评估治疗反应和预后,以对受试者做出更全面的功能评估｡

本研究结果显示,在CPET核心指标中,肺癌患者放疗后的AT%pred､VO₂/HRpeak均较放疗前下降,而VE/VCO₂slope较放疗前升高,且差异均具有统计学意义｡AT反映得是肌肉线粒体利用氧的能力,代表亚极量运动负荷,数值下降提示患者有氧运动功能下降｡VO₂/HR是VO₂与HR的比值,患者放疗后VO₂/HRpeak下降,反映了放疗对患者心脏功能产生了一定的损害 ｡VE/VCO₂slope代表呼吸系统通气和灌注之间的匹配 ,其大小和心排血量､通气血流比､死腔量､中枢和外周感受器有关 ｡肺癌患者放疗时,肺组织接受照射,引起肺组织充血､水肿,肺血管阻力增加引起右心排血量下降,从而导致通气血流比例失调 ,故VE/VCO₂slope的升高反映了放疗对患者循环系统产生了一定的影响｡

研究结果还显示,患者放疗后在静息､热身､AT､极限和恢复3min状态时的HR均较放疗前显著升高,但对应的5个状态下的VO2 虽有下降趋势,但差异无统计学意义｡VO2 与心输出量密切关联,心输出量是指左心室或右心室每分钟泵出的血液量,血液中的血红蛋白是氧气的载体,每分钟泵出的血液量决定了氧气的运输和利用,即机体的VO₂｡患者放疗后的VO₂没有变化,代表其心输出量没有变化,这可能与本研究的样本量相关,但HR升高则提示患者心脏的每搏输出量降低｡同时,5个状态下的DBP均没有显著变化,代表患者心脏的前负荷和后负荷并无明显改变 ,但心脏的每搏输出量较放疗前降低,反映患者放疗后心脏收缩功能的下降｡患者放疗后在静息､热身､AT和极限4个状态下VO₂/HR显著下降,在静息､AT､极限和恢复3min状态下VE/VCO₂显著升高,反映了患者心脏射血､循环送氧能力的下降｡

患者放疗后除恢复3min状态外,其余4个状态的PCO₂均较放疗前降低,而热身和AT状态的PO₂较放疗前升高,反映患者呼吸加深加快,排出CO₂过多,提示患者存在过度通气 ｡患者的VE､TV､BF和RER指标在各个状态下放疗前后变化无显著差异,说明放疗对呼吸系统的损伤较循环系统轻,也可能与在运动过程中,呼吸系统的代偿能力比循环系统强有关｡而放疗后静态肺功能指标较放疗前相比均无显著变化,也证明了这一点,这与耿旭红等 的研究结果一致｡

本研究也存在一定局限｡首先,研究纳入的均为首次接受放疗的患者,未放疗前患者大多只关注疾病本身治疗进展,忽视自身主动干预,因此主观配合较差,且纳入研究对象较少,样本量不足;其次,本研究未对患者进行后期随访测试,对放疗产生的动态变化了解不够全面｡

综上所述,肺癌患者放疗后会出现心肺功能下降的情况,主要影响其循环和细胞代谢功能,呼吸功能处于相对代偿性过度通气状态,提示对于行放射性治疗的肺癌患者,心肺康复是必要的,并且CPET是一项安全､无创､客观､定量､可重复的临床检查方法,可对患者放疗前､放疗后心肺功能及变化进行客观定量的评估｡基于本研究对肺癌患者放疗后心肺功能的损害评估结果,尤其是循环系统和呼吸系统的功能变化,未来应加大对针对性干预措施的研究探索,以减少放疗引起的心肺损伤,改善患者预后和生活质量｡

参考文献：略

作者：任梦怡 姜效韦 张杨梅 李瑾

单位：江苏省苏北人民医院

           徐州市中心医院

           徐州医科大学附属徐州康复医院

           徐州市医学科学研究所

来源：医学新知 2024年10月第34卷第10期