近年来，随着心脏康复（cardiac rehabilitation，CR）的发展冠心病预后及不良心血管事件得以改善，但以运动为基础的心脏康复干预冠心病心血管保护机制仍未明确。微小核糖核酸（microRNA，miRNAs）是一类内源性的非编码 RNA，参与基因转录后表达调控。越来越多研究表明，运动调节心脏及循环中的 miRNAs 产生心血管保护作用，这进一步验证 miRNAs是心血管疾病治疗的潜在靶点，并为评估运动有效性提供潜在生物标志物。本文就近年来运动的心血管保护机制、运动调节 miRNAs 产生的心血管作用及冠心病实施CR 的临床获益做一综述，为研究及治疗冠心病提供新思路。

冠心病是我国发病率及死亡率上升的主要原因。大量随机对照研究表明，心脏康复（cardiacrehabilitation，CR）是治疗冠心病的有效方式，包括运动训练、药物治疗、心血管危险因素矫正、社会心理和营养咨询。其中运动是其核心组成部分，对于改善冠心病不良危险因素、增加心肌灌注及冠脉血流量、减少氧化应激、改善内皮功能及心室重塑具有重要作用。适宜的运动不仅提高患者运动耐量、改善疾病的相关症状及预后，并在抗炎、抗血栓形成、抗心律失常及抗动脉粥样硬化中效果显著。

miRNAs 是一类内源性的非编码单链小分子 RNA，通过与特定 mRNA 3'-非翻译区（3'-UTR）结合，调节转录后基因表达，临床与动物实验研究表明，miRNA 是动脉粥样硬化病理生理过程的重要调节因子，并在细胞黏附、增殖、脂质代谢、血管生成及炎症过程中发挥重要作用。动物实验表明运动改变心脏及循环中的 miRNA产生心血管保护作用，具体体现在减少不良危险因素、改善内皮功能及心室重塑、促进血管生成及抗动脉粥样硬化。

1.1 减少不良危险因素

冠心病主要危险因素包括：高血压、血脂异常、高血糖、肥胖和超重、吸烟及不良饮食习惯，并促成冠心病高复发率及不良预后产生，运动通过降低血压、改善胰岛素抵抗及脂质代谢异常，从而降低冠心病发病率和病死率。

1.1.1 运动降低血压

运动降低收缩压和舒张压，这与运动改善内皮功能、减少血管收缩剂和增加血管扩张剂活性，并抑制交感神经过度激活有关。肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensinsystem，RAS）是血压调节的重要因素，在自发性高血压大鼠中，运动降低循环及主动脉中血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）并抑制血管紧张素转化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）及血管紧张素 1 型受体（Angiotension type 1 receptor，AT1R）mRNA 和蛋白质的表达来降低血压，此外运动还增加高血压大鼠主动脉中 miR-27a（靶向 ACE）、miR-155（靶向 AT1R）并减少 miR-143（靶向 ACE2）的表达，从而改善主动脉重塑及内皮功能损伤。这表明运动调节 miRNA 靶向 RAS 系统影响血压，进一步改善主动脉重塑和内皮功能损伤。

1.1.2 运动改善胰岛素抵抗 

运动能够降低血糖和改善胰岛素抵抗，这与运动增加肝脏及脂肪组织胰岛素敏感性、增强葡萄糖转运蛋白、减少脂肪因子产生、改善胰岛β细胞功能、降低炎症反应和氧化应激损伤有关。在高脂饮食及载脂蛋白E喂养的小鼠中，有氧运动可增加miR-492的表达，而 miR-492 负调控抵抗素来改善胰岛素抵抗，这表明miR-492参与运动改善胰岛素抵抗，但具体的调控通路未明确。红细胞衍生核因子2（nuclearfactor erythroid -derived 2，NFE2）过表达上调 miR -423-5p 抑制 FAM3A-ATP-Akt 激活促进小鼠糖异生和脂质沉积。然而在高脂饮食大鼠中，急慢性运动能够降低 NFE2 及 miR-423-5p 的过表达，从而改善胰岛素敏感性，这为运动降低血糖提供了分子水平依据。

1.1.3 运动改善脂质代谢

运动有助于降低甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇和提高高密度脂蛋白胆固醇水平，这一机制涉及运动增加体内胆固醇逆向转运和甘油三酯脂解敏感性。研究表明，与健康成年人相比，有氧运动能够上调肥胖者血浆炎症相关 miRNA（miR -21、miR -126、miR -130b、miR-221 和 miR-222）水平，且不受心肺及代谢因素干扰，这可能与运动改善脂质代谢有关，但这些差异表达的基因调节脂质代谢的机制未明确。miR-208a能够调节病理性心肌肥大有关的β-肌球蛋白含量和脂质代谢有关的 MED13，有氧运动通过下调 miR-208a 靶向促进 MED13 的表达减少肥胖大鼠的体质量和脂质沉积，并减少β-肌球蛋白含量来改善病理性心肌肥大，这表明运动调节miRNA 的表达能够有效改善肥胖及肥胖相关的心室重塑。

1.2 运动改善内皮功能

内皮功能损伤和炎症反应存在于动脉粥样硬化所有阶段，运动通过增加 NO 生物利用度及内皮祖细胞的数量和活性，同时降低炎症反应来改善内皮功能。层流剪切应力是 NO 刺激的有效因素，在运动期间反复增加并调节 miRNA 的表达，其中层流剪切应力调控的 miR125a-5p 和 miR-98-3p 于高强度间歇训练后表达升高，并减轻血管内皮炎症损伤，这表明 miRNA差异表达可能参与高强度间歇训练对心血管的保护。

miR-126和miR-21在内皮细胞中高度表达，并介导血管生成及细胞凋亡失衡，在自发性高血压大鼠中，运动上调miR-16和miR-21的表达并降低比目鱼肌中的 miR-126 平衡血管生成及细胞凋亡途径来改善内皮功能，这表明运动诱导的 miRNA能够有效改善高血压内皮损伤。

运动通过降低促炎细胞因子并增加抗炎细胞因子水平降低炎症反应。据证实，早期中等强度运动可降低急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）大鼠促炎细胞因子（CD45+白细胞和 CD68+巨噬细胞），并增加抗炎细胞（CD206+和 CD163+巨噬细胞）水平来改善梗死区炎症反应，这与梗塞区白细胞激活和迁移有关。分子水平上，早期中等强度运动可上调miR-17-5p、miR-125b-5p、miR-223-3p 和 miR-150-5p减少白细胞激活，并上调 miR-125b-5p 减少白细胞迁移。这表明 miRNA 参与早期中等强度运动发挥抗炎作用，从而有利于受损心肌的恢复。

1.3 运动改善心室重塑

运动通过减轻心脏后负荷、改善心肌收缩和舒张功能、调节 Ca2 +处理和Ca2+敏感性、降低交感神经活动来改善心室顺应性。miR-29 家族（29a、29b 和 29c）和 miR-101a 通过靶向编码胶原蛋白及参与纤维化蛋白质的mRNA 发挥抗纤维化作用，间歇性有氧运动通过上调 miR-29a 和 miR-101a，并抑制 TGFβ-1 信号通路减少梗塞区及邻近心肌组织Ⅰ型及Ⅲ型胶原蛋白沉积，这表明间歇性有氧运动能够调节 miRNA 对 AMI 大鼠产生抗纤维化作用。

心肌细胞收缩功能和钙处理损伤是 AMI 收缩功能障碍的标志，有氧运动通过增加肌浆网 Ca2+ATP 酶泵（SERCA2a）和钠钙交换蛋白（NCX）减轻 AMI 大鼠的心肌肥厚和肌细胞收缩性，这可能与 AMI 大鼠肌细胞 Ca2+处理和 Ca2+敏感性增加有关。而肌浆网SERCA2a 和 NCX 靶基因分别为 miR-214 和 miR-1，在 AMI 大鼠中，运动通过靶向 NCX 和肌浆网 SERCA2a 增加 miR-1 和 miR-214 的水平，这表明 miR-1 和 miR-214 对运动改善 AMI 的 Ca2+处理和 Ca2+敏感性具有积极影响。运动有利于改善心肌收缩和舒张功能，并抑制心肌纤维化和细胞凋亡，这与运动上调 miR-1192 靶向抑制 caspase 3 发挥抗凋亡作用有关，并进一步验证 miR-1192 可作为运动发挥心血管保护作用的新靶点。

1.4 运动延缓动脉粥样硬化进展

运动通过改善内皮功能、脂质及血糖代谢、促进冠脉侧枝循环及减少粥样斑块来延缓动脉粥样硬化进展。研究表明，miR-492 通过调节抵抗素来延缓动脉粥样硬化进展，而有氧运动可增加高脂饮食及载脂蛋白E 喂养小鼠的 miR-492 并降低抵抗素水平来减轻主动脉泡沫细胞及斑块形成，这与运动改善内皮功能和胰岛素抵抗有关。有氧运动可上调血管miR-146a 和 miR-126，并降低 miR-155 的表达减少泡沫细胞积聚和斑块形成，其中 miR-146a 是 Toll样受体4信号通路基因，通过直接靶向肿瘤坏死因子受体6降低炎症反应。这表明运动通过上调 miR-146a 抑制血管壁炎症损伤，从而延缓动脉粥样硬化进展。

2.1 急性冠脉综合症患者 CR 获益

急性冠脉综合症患者稳定期即可行CR治疗，以减少复发性心血管事件风险。研究表明，有氧运动增加了AMI 患者左室射血分数，改善了心肌收缩和舒张功能，减轻了复发性心绞痛，并提高患者的运动耐量及峰值 VO2。一项前瞻性队列研究表明，CR降低了急性冠脉综合征患者 1 年后的总病死率，再梗死率，血运重建率及心血管疾病再住院率，且CR是降低总病死率的独立预测因子。

这表明 CR从疗效及预后方面对急性冠脉综合症患者产生积极影响。CR 改善了 AMI 冠脉介入患者的生理及心理健康，焦虑和抑郁症状，但由于缺乏特定疾病健康状况测量方法及 CR 参与的不足，急性冠脉综合征患者实施 CR 的健康状况有待商榷。

2.2 稳定型心绞痛患者 CR 获益

一项随机对照研究表明，CR提高了稳定型心绞痛患者运动能力，减少了心血管事件风险，并证实运动与较高的无事件生存率，峰值 VO2及较低的住院费用有关，这表明 CR 改善了稳定型心绞痛的疗效和预后，并节省住院成本。最近一项荟萃分析表明，稳定型心绞痛患者实施 CR，不确定其对稳定型心绞痛患者全因病死率，急性心肌梗死风险及心血管疾病相关风险的影响，且与对照组相比，CR 仅略有改善稳定型心绞痛患者运动能力，而无法得出 CR 对其生存质量及不良心血管事件的影响，这可能与其纳入的随机对照试验不足及基础证据质量低下有关。

2.3 冠脉旁路移植术患者CR获益

CR减少了冠脉旁路移植术患者的心血管事件风险，再入院率和病死率。一项纳入54例冠脉旁路移植术患者的观察性研究中，与运动前相比，有氧运动改善了冠脉旁路移植术患者的运动能力、峰值 VO2、峰值VCO2 及峰值呼吸储备，且 3 周与 6 个月运动干预同样可以改善冠脉旁路移植术患者的心肺功能，这表明短期 CR 是安全而有效的。另一项纳入 3 975 例患者的观察性研究中，冠脉旁路移植术患者 I 期 CR 全因病死率降低了 20%，Ⅱ期 CR 全因病死率降低了40%，且这项研究使用了倾向匹配分析来避免固有选择性偏差。

冠心病患者一经确诊应行CR以改善预后，miRNAs 参与运动改善心血管作用，具体涉及改善不良危险因素、内皮功能、心室重塑及抗动脉粥样硬化，但具体机制及调控通路有待明确。除 miRNAs 外，长非编码 RNA 和环状 RNA 对运动的心血管保护作用仍未知。应行进一步研究，以探索运动调节非编码RNA的潜在机制。此外，CR 参与率不足，针对其产生的疗效和预后影响，仍缺乏大型多中心的随机对照研究，应进一步扩大不同人群冠心病实施CR临床获益的研究。

参考文献：略

作者：周叶珍 等

单位：广西医科大学第一附属医院心内科