COVID-19肺炎患者恢复后可以表现为持续的多系统受累，可能对运动能力产生不良影响。此项研究发现COVID-19患者恢复后，运动能力下降，运动过度通气增加。外周因素，包括贫血和外周肌肉摄氧量下降是运动生理紊乱的主要决定因素。肺部有限制性改变，不过肺血管功能似乎未受影响。

截至2020年2月2日，新型冠状病毒19型（COVID-19）大流行已经影响了全球1亿多人。不过98%患者存活。COVID-19患者感染期间，往往有多个器官功能严重受累。各种形式的肺血管受累、心脏受累、严重的全身炎症反应导致的贫血，以及长期卧床和服用肌肉毒性药物等对患者出院时功能能力的影响尚不明确。因此，此项研究目的是通过心肺运动试验和运动超声心动图量化和描述COVID-19恢复后患者运动受限的程度和主要机制，并与对照组进行比较。

1、COVID-19患者

2020年4月22日至5月5日期间，在米兰意大利营养学会圣卢卡医院，连续评估因COVID-19 PCR阳性而住院的肺炎患者出院前的情况。评估时，患者COVID-19 PCR呈阴性，临床判断已痊愈，并已停止吸氧，可进行运动试验，且既往无相关的心脏、呼吸或肌肉骨骼疾病。排除先前存在左室射血分数降低（<50%）或瓣膜性心脏病、肺栓塞、慢性阻塞性肺病（COPD）GOLD分级>II级、肌病、恶性肿瘤活动期或认知功能障碍的患者。出院前一天，入组患者接受全面的心肺评估，包括肺功能测试、静息超声心动图、心肺运动试验结合运动超声心动图。将桡动脉导管置入患者右桡动脉。

2、对照组

查询2016年9月至2018年5月，在米兰意大利营养学会因不明原因呼吸困难而进行全面心肺评估的患者数据库。心肺评估包括肺活量测定、心肺运动试验结合运动负荷超声心动图和肺容积动态评估。排除运动时心脏或呼吸受限，左室射血分数降低（<50%）或瓣膜性心脏病、超声心动图评估左室充盈压高、肺栓塞、COPD GOLD分级>II级、肌病、恶性肿瘤活动期或认知功能障碍的患者。

对照组与COVID-19患者在年龄、性别和体重指数（BMI）方面相匹配，比例为1:1。

1、一般特征和超声心动图特点

筛查2020年4月22日至5月5日，25例确诊COVID-19肺炎患者在实验室检查结果消失后出院时的特征，20例患者符合纳入标准，18例患者同意入组。受试者在出院时接受了全面的心肺评估。从115例接受心肺运动试验、运动负荷超声心动图、肺功能测试和肺容积动态评估的门诊患者中选择年龄为18岁，性别和体重匹配的对照组。

如表1所示，受试者人群是中年超重人群，男性患病率较高。COVID-19患者的主要特征与对照组没有差异（表1）。

COVID-19患者平均住院时长为30天（23-37天），期间接受了抗逆转录病毒药物、类固醇类药物、抗生素、羟基氯喹和低分子肝素的治疗。5例（28%）患者接受机械通气，9例（50%）接受无创通气，4例（22%）仅需氧疗。血液化验多在正常范围内，除外轻度贫血：COVID-19患者的血红蛋白量低于对照组（11.3 [2.3] vs 14.5 [2.0] g/dL，p<0.001）。

COVID-19恢复后患者的肺容量小于对照组（表1），用力肺活量（FVC）和1秒钟用力呼气量（FEV1）的中位数分别降低了22%和26%（p<0.05）。COVID-19患者至少表现为中等程度限制性肺病，而67%的对照组肺功能正常（p<0.01）。

在与对照组相同的基础通气条件下，COVID-19患者的呼吸动力学特征是呼吸频率较高（24.0 [6.0] vs 18.5 [9.3] /min，p=0.021），无效腔通气较高（VD/VT 0.63[0.05]），吸气末肺容积较高（1.97 [1.25] vs 1.06 [1.00] L，p=0.002；e-表1），二氧化碳通气当量较高（VE/VCO₂ 61 [7] vs 42 [16]，p=0.003）和潮气末二氧化碳分压较低（PetCO₂ 29 [2] vs 32 [7]， p=0.023）。COVID-19患者的SaO₂略低（p<0.01），但处于正常范围。

与对照组相比，COVID-19患者氧含量较低（p<0.01），与 血红蛋白浓度有关（tau 0.62, p<0.001）。 COVID-19患者动静脉血氧含量差较低（p<0.01）， 但COVID-19患者和对照组静息时外周摄氧量没有差异。

COVID-19患者的标准超声心动图除轻度右室扩张，无相关性异常（表3)。COVID-19患者左室整体纵向应变和右室游离壁应变分别为-18 [4] 和-22 [8] %。  因此，根据临界值分别＞-17和-20%，1/3的患者表现为左室或右室应变异常。 

COVID-19患者的心输出量和肺动脉压（PAP）高于对照组（p<0.05）， 使得两组总肺阻力（TPR）类似。两组右室S’波与收缩期PAP比值没有差异 。

表2显示峰值运动时患者的心肺功能。所有患者达到症状限制性最大用力程度。 在 峰值运动时，COVID-19患者VO₂低于对照组（p<0.001）。95%COVID-19患者运动能力下降，61%的患者VO_2peak低于预计值的70%（对照组此比例为17%）。COVID-19患者VO₂/功率斜率低于对照组（p＜0.001） 。

1、运动期间氧气运输和摄取

图1显示了COVID-19患者在休息和亚极量运动期间，与对照组相比，心输出量较高，动静脉血氧含量差和外周氧摄取较低。因此，COVID-19患者VO₂与心输出量关系曲线右移：在任意VO₂水平下，COVID-19患者的心输出量高于对照组（图2）。在峰值运动时，COVID-19组的CaO₂、动静脉氧差和外周氧摄取均低于对照组（p<0.05）。COVID-19患者峰值VO₂与CaO₂（tau=0.58，p=0.012）和血红蛋白浓度（R2=0.46，p=0.01）相关。

2、运动期间的通气

类似于对照组，COVID-19患者的呼吸储备并未耗尽（表2）。此外，COVID-19患者和对照组在运动期间出现呼气或吸气气流受限以及动态过度充气的情况没有差异（表2和e-表1）。

与对照组相比，COVID-19患者运动期间通气量和潮气量较低，呼吸频率较高（p<0.05）。然而，氧气和二氧化碳通气当量、PetO₂和VE/VCO₂斜率高于对照组，而PetCO₂则低于对照组（p<0.05）。因此，在亚极量运动期间，COVID-19患者的运动过度通气较高（p<0.001），（图3）。表3显示了COVID-19患者在休息和峰值运动时的完整血气分析。

3、运动时的肺循环

3例COVID-19患者和7例对照组在峰值运动时没有三尖瓣返流（p=0.137）。与对照组相比，COVID-19患者静息和亚极量运动期间的压力-流量匹配向上和向右移动。e-图2和e-图3分别显示了两组患者的压力-流量匹配和平均斜率。此外COVID-19患者和对照组右心室功能相似。

4、根据COVID‐19严重程度的心肺运动适应

我们进行了探索性分析，根据住院期间进行的通气支持类型（机械通气、无创通气、氧气面罩），以突出组间差异，如e-表2和e-表3所示。与预期一致，从机械通气到无创通气再到吸氧，住院时间和通气支持时间均逐渐缩短（p<0.05）。接受机械通气治疗的患者，但峰值运动时肺容量和VO₂均较低。接受无创通气治疗的患者年龄较大，静息时E/E'和PAP无显著性升高，峰值时PAP也较高。三组之间在血液化验、静息和峰值运动时的超声心动图指标以及氧运输和摄取方面没有显著性差异。

此项研究第一次描述COVID-19患者出院时恢复阶段的运动心肺适应情况。研究结果表明：1）COVID-19恢复期患者的运动能力显著减少；2） 功能损害主要与外周因素（贫血和摄氧量）有关；3） 尽管COVID-19患者肺实质受损，但肺血管功能未受损；4） COVID-19患者运动过度通气很常见，主要是由于化学反射敏感性增强而不是VD/VT增加。这些信息不仅有助于更好地理解COVID-19感染后的结局，而且有助于为恢复后患者提供更明确的指导，以改善他们出院后的行为。

COVID-19患者出院时峰值VO₂降低了30%，功能损害程度比先前研究要大。此项研究结果扩展了先前研究的证据，且提供了对运动病理生理学的进一步解读，尽管限制性肺功能改变导致肺容量下降34%，绝大多数患者没有出现运动性呼吸受限。

相反，功能受限似乎主要由贫血引起的氧含量降低以及COVID-19感染后外周氧提取能力受损引起。特别是，尽管动静脉氧含量差和氧摄取量较低，但由于COVID-19患者心输出量较高，其静息和低负荷运动时与对照组大致处于相同的VO₂和VO₂/CaO₂等容线上。然而，在峰值运动时，COVID-19患者VO₂的进一步增加似乎主要由心输出量的增加所驱动，同时氧摄取量明显受限。这一发现可能反映了住院期间药物引起的肌肉病理性变化。

尽管卧床休息时间延长，COVID-19患者的心输出量储备仍超出正常。这可以根据COVID-19特有的炎症状态来解释。

有趣的是，尽管超声心动图有轻度异常（1/3的患者在静息时出现轻度右心室扩张和异常心肌变形指数），心率减慢和系统性血压下降，可能表明COVID-19患者恢复后持续的自主神经失调，基于此，还可以推测，自主神经功能紊乱可能与运动肌肉的心输出量分布不理想有关，从而导致外周氧摄取不足。

此外，细胞因子风暴和全身炎症反应（COVID‐19的特征）可导致急性期贫血的铁限制性红细胞生成，且这种情况可能在肺炎消退后仍持续相当长的时间。贫血明显与VO₂减少有关。因此，与对照组相比，COVID-19患者的氧摄取量受限，较低的血红蛋白浓度与较低的峰值VO₂有关。这两种外周因素（贫血和氧摄取量不足）只能通过超正常的心输出量得到部分补偿，从而限制了呼吸储备耗尽时的运动能力。由于贫血和肌肉病变预计在长期随访期间会自发恢复，因此这一结果还是很让人振奋的。

COVID-19患者运动病理生理学的另一个特殊特征是过度通气。化学反射敏感性提高，静息和运动期间VE/VCO₂较高。事实上，仅2名呼吸受限的患者由于高VD/VT表现出高VE/VCO₂，而在所有其他患者中，通气反应左移可能源于反射、外周因素。

运动受限是COVID-19肺炎患者出院时的常见症状。导致运动能力下降的主要原因是氧含量和提取量降低（继发于贫血和肌肉病理性改变）。此外，化学反射敏感性增强会在COVID-19肺炎恢复后引发运动性过度通气。这些发现可能有助于在大多数情况下让COVID-19恢复后患者相信残余症状的益处。

本文由北京大学第三医院心内科宋燕新翻译整理，转载请注明出处和作者。

原文：Baratto C, Caravita S, Faini A, et al. Impact of COVID-19 on exercise pathophysiology. A combined cardiopulmonary and echocardiographic exercise study. Journal of applied physiology (Bethesda, Md. : 1985) [J Appl Physiol (1985)] 2021 Mar 25.

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