有氧运动是指人体在氧气充分供应的情况下进行的体育锻炼。运动方式强度低且富韵律性，其运动时间较长（约 30 分钟或以上），运动强度在中等或中上的程度 ( 最大心率值的 60% 至80%)。国内流行病学研究结果显示：心肌梗死治疗后进行适量的有氧运动，术后 12 周返院再治疗率降低 7.5%，术后 12 周心梗再发生率降低 1.1%。有氧运动可以引起促进冠状动脉侧枝生长、降低血管内皮脂质含量，促进心肌细胞糖代谢，提高心肌细胞对缺氧的耐受能力等心血管效应，从而增加心血管疾病的生存率，降低死亡风险。本文将阐述有氧运动抑制心肌细胞凋亡促进心肌细胞增殖、改善心脏相关血管及微循环功能、抑制心肌纤维化、调节Ca2+ 相关通路、延缓心肌细胞衰老等方面的研究进展。

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大量研究表明，长期有氧运动在抑制心肌细胞凋亡、促进心肌细胞增殖方面发挥着重要的作用。Meng-Xin Cai 等研究者们通过对比心肌梗死后运动与非运动大鼠，运动可在大鼠心肌梗死区通过激活神经调节蛋白 1（NRG1） /ErbB/PI3K/Akt 相关通路，抑制心肌细胞凋亡，促进心肌细胞再生。有研究表明，这些作用部分通过差异表达 miRNA 实现的。外泌体是 miRNA 富集的细胞器之一，也是运动改善人体器官功能的主要媒介。

Zuoxu Hou 等发现长期运动者血浆外泌体以及内皮细胞中 miR-342-5P 表达明显上调，并进一步研究证实 miR-342-5p 可通过上调靶向 Caspase9 和 Jnk2、增强靶向磷酸酶基因（Ppm1f）激活信号传导 p-Akt，抑制缺血再灌注损伤诱导的心肌细胞凋亡。有研究显示运动可通过调节部分 miRNA 表达促进心肌细胞增殖。Liu X、Shi J、Subbiah Ramasamy 等研究者有着类似的发现，通过对比运动与非运动的人或动物模型，发现长期有氧运动可使 miR-222、miR-17-3p、miR-208, miR-19b, miR-133b and miR-30e 明显上调，同时miR-99b, miR-100, miR-191a, miR-22 和 miR-181a-1 明显下调。并认为部分差异 miRNA 研究发现在心肌增殖与肥厚中起重要作用。这其中，Liu X认为 miR-222 上调在促进新生大鼠心肌细胞及成年小鼠心肌细胞的肥大和增殖的关键因子，同时间接减少了心肌缺血后的心肌细胞凋亡、Shi J认为 miR-17-3p 上调有助于心肌细胞增殖和肥厚。但是，本次证实的表达差异的 miRNA中，部分 miRNA 功能尚未完全清晰。

同时这些研究大多证实了运动在促进心肌细胞增殖，抑制心肌细胞凋亡中起到作用，但并未证实心肌生理性肥厚与心功能改善（如射血分数、心脏超声等表型）之间的直接联系，其关系有待进一步研究。本次综述总结部分功能已知的 miNRA 详见附表。

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目前研究认为运功改善心脏循环功能是通过多因素、多种调控机制改善 eNOs、VEGF、减少氧化应激、扩张冠脉循环实现的。Motoyuki Iemitsu 等认为有氧运动恢复了衰老大鼠 VEGF及其主要受体 fms 样酪氨酸激酶 -1（Flt-1）、胎肝激酶 -1（Flk1）mRNA 表达，改善了衰老大鼠心脏微循环 Zhou M、Cristine L.Heaps 等认为有氧运动对闭塞冠脉侧枝生长有益。他们发现有氧运动可增加心梗后冠脉侧枝游离钙、No、eNOs、p-eNOs、pAKt 水平，促进了激动剂介导的闭塞 / 狭窄心脏的动脉中的扩张，进而促进了闭塞冠脉侧枝的扩张。与 Zhou M 等的发现相类，Lee S等研究认为有氧运动不仅上调了 p-eNOs 水平，同时增加了超氧化物歧化酶（SOD1、SDO2）、超氧化物歧化酶 SOD3、线粒体超氧化物歧化酶 (MnSOD) 含量，同时减低了肿瘤坏死因子 a（TNF-6）、白细胞介素 6（IL-6）等炎性因子，改善了微循环功能。目前，已有大量研究证实有氧运动可通过减少炎症因子产生、增加还原性物质改善微循环。

部分学者对 eNOs、VEGF 的上游调控机制进行研究，Tiago Fernandes 等研究认为，有氧运动通过下调高血压大鼠 miR16、miR-21 水平，并恢复了其 miR-126 水平，使 VEGF、Bcl-2 上调、eNOs 活性恢复、磷酸肌醇 -3 激酶调节亚基 2（PI3KR2）表达下调，促进 VEGF 修复促进毛细血管增殖。但是，这项实验缺乏对miR-21 等的抑制试验，对于 miR-21 的研究，大部分研究与 TiagoFernandes 团队研究结论相反。更多学者研究认为，miR-21 表达上调可通过多种途径产生抗凋亡作用而对细胞起保护作用或促进肿瘤细胞增殖，因此，有关 miR-21 变化与凋亡的研究尚存争议，有待更深入研究。Rye 等研究认为有氧运动主要通过促进高密度脂蛋白（HDL）产生促进刺激 NO 的产生、并促进 eNOs磷酸化水平。

有研究者对有氧运动使 eNOs、VEGF 增高后的下游保护机制进行研究。Tiago Fernandes 等认为有氧运动减少 ROS 的产生，促进 VEGF、eNOs 高表达，有效的保护了 VEGF/eNOs 依赖的内皮祖细胞（EPC）血管生成效应，直接增强了 EPC 在高血压血管再生中的应答。

长期有氧运动在实现改善微循环的效应，除了上调 eNOs 水平，部分学者认为是通过恢复交感神经 - 血管紧张素系统实现的。Volker Adams、Liu 等研究者研究发现，有氧运动可通过升高内皮细胞 NAPDH 活性、减少 ROS、AngII 改善心功能不全患者、动物模型的微循环功能。Wang、Tamara、Gao 等研究发现有氧运动可减少心功能不全的穹隆下器水平，同时减少交感运动神经元前脚运动细胞释放血管紧张素受体（AT1R），还能减少 AT1R表达及活性，减少 AT1R 与 AngII 结合，减轻 RAAS 系统对内皮细胞及心肌细胞损伤，改善微循环。

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适度强度和频率频率的有氧运动是慢性心力衰竭患者的心脏康复计划之一。大量研究证实，长期有氧运动可延缓心衰、糖尿病心肌病、心肌梗死后的心肌组 织纤维化进程。GiuseppeRengo 等研究发现有氧运动可通过恢复 α2-AR 受体功能，降低 G 蛋白偶联受体激酶 -2（GRK2）水平，从而降低血浆中肾上腺素（CA）水平，缓解心功能不全大鼠心肌纤维化。

Levrand 等研究发现，氧化应激是糖尿病导致心肌纤维化的主要机制。其通过研究发现有氧运动可以激活抗氧化剂介导物核红血球 2 p45 相关因子 2 (Nrf2)，以增加心肌谷胱甘肽的表达从而减轻糖尿病诱导的氧化应激对心肌纤维化。Neeru M.Sharma 等研究发现有氧运动通过下调 p47phox 和 p67phox 基因、NADPH 氧化酶及胶原酶 III 含量，改善糖尿病心肌病变所致的心功能不全、延缓糖尿病心功能不全、心肌组织纤维化进展。但是，部分学者认为运动延缓糖尿病心肌纤维化通过是通过增加心肌对葡萄糖的氧化能力实现的。Hafstad 研究认为有氧运动训练能增加葡萄糖氧化，增加底物利用率、及更高的线粒体呼吸氧化能力、减少氧化应激、增加细胞内基质金属蛋白酶 2 含量，从而延缓心肌纤维化、改善了心功能。Flávio S. Silva 等的研究支持了上述观点。Broderick 等认为有氧运动增加了心肌葡萄糖氧化能力；Osborn BA实现这一现象机制为肌纤维膜上的GLUT-4 蛋白增加了心肌葡萄糖氧化能力；Jason Kar 等则认为是氧运动摆脱了糖尿病心肌细胞对游离脂肪酸（FFA）的过度依赖所致。

Van Rooij 、Soci UP 等研究发现运动可增加 miRNA-29表达，减少心肌梗死大鼠心肌组织胶原含量，延缓心肌纤维化。但是，miR-29 的直接靶基因尚未清晰，需更深入研究。部分学者认为，有氧运动改善心肌纤维化是通过激活 AMPK a2 实现的。Xiaowei Ma、Wang 等则认为，有氧运动激活了心功能不全和心肌梗死后大鼠 AMPKα2 磷酸化水平，从而抑制核因子 Kb 活性、减少内皮细胞中 NADPH 氧化酶、（TGF)-β1、ROX、Samd2/3、NOX4 表达，降低大鼠胶原 I、胶原 III 和心脏结缔组织生长因子(CTGF) mRNA 水平，减少心功能不全及心肌梗死后大鼠大鼠心肌纤维化；Devaraj S、Hattori Y、Kim HG 等的研究也部分证实了上述观点。

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大量研究证实，有氧运动改善心功能是通过上调心肌细胞肌球蛋白与肌浆网 Ca2-ATP 蛋白（SERCA-2a）调节 Ca2+ 水平实现的。Stéphano 等研究认为 NCX、SERCA-2a 蛋白表达分别受 miR-1、miR-124 调 控，并认为 SERCA-2 在 心肌舒张过程中对钙调控起重要作用，有氧运动部分恢复了心肌梗死小鼠miR-1、miR-124、NCX、SERCA-2a 水 平。Yang 等研究发现miRNA-124 在心脏瓣膜病患者、高血压和左心功能不全患者体内高表达，但是有氧运动下调 miR-124 水平是否能在心脏瓣膜病、高血压、心功能不全模型中重现，仍需进一步研究证实。有研究证实，部分 miRNA 参与调节 Serca-2a 的表达：Gurha研究显示miRNA-22 的基因缺失间接调控 Serca-2a 表达，Wahlquist研究显示 miRNA-25 间接调控 Serca-2a 表达，并导致心力衰竭时心功能受损。

在荟萃分析中，Rawal总结了部分 microRNA 在心肌缺血时的变化，但这些 miRNA 是否在运动上调 Serca-2a 中存在差异，需更进一步研究。Natale Rolim 等学者通过对大鼠研究也发现运动可增强 Serca-2a 功能，但认为运动上调 Seraca2a 的益处更多在于可以稳定心肌细胞收缩节律，减少恶性心律失常事件的发生，这主要是用过增强 Serca-2a 功能，减少蛋白激酶CaMKII 水平，继而平衡肌网 Ca2+ 内流及外流实现的。Motoyuki Iemitsu 等研究发现有氧运动可通过上调肌浆网 Ca2-ATP 蛋白延缓心肌细胞衰老、改善心功能。

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Ogura 等研究者研究显示短期和长期运动都可增加心肌细胞自噬效应，自噬效应的增加可清除衰老的心肌细胞、并通过恢复心肌细胞功能对心脏疾病起保护作用。

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有氧运动作为心脏疾病的主要治疗手段之一。近几年，随着有氧运动越来越多的心血管效应为人们所发现，有氧运动在心血管治疗指南中作为越来越重要的推荐，其作用机制已经成为目前研究的热点之一。抗凋亡、改善循环、抑制纤维化、调节细胞内外Ca2+ 平衡、延缓心肌细胞衰老等作用机制相互协同，共同作用引发了心血管系统保护效应，进而改善心血管疾病患者生存质量，降低死亡率，延长生命。虽然对于这方面的研究取得了很大的成果，但是仍有很多问题有待探索，需要明确更多运动对心血管保护机制，这对无法进行运动的心血管疾病人群以及提高全民健康水平有重要意义。

参考资料（略）

本文作者：张钰岩[1] 张红明[2] 李娟芬[3] 钱宗杰[1]

作者单位：桂林医学院[1]中国人民解放军第960医院心血管内科[2]桂林医学院附属医院[3]

来源：世界最新医学信息文摘