《中国心血管病报告 2019》指出，中国心血管病患病率和死亡率仍处在上升阶段。据推算，动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）现患人数庞大，其中卒中1300万，冠心病1100万，下肢动脉疾病4530 万。心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位。ASCVD是一个复杂、慢性、伴随终生的疾病过程。病理生理学、遗传学以及随机对照试验等研究提供了大量证据 ，表明低密度脂蛋白（low‐density lipoprotein，LDL）是ASCVD 明确的病因，LDL 在动脉壁内的异常蓄积及其诱发的复杂免疫炎症反应，不仅是动脉粥样硬化发生的始动环节，更是最终导致动脉粥样硬化血栓形成的重要原因。本文将从 LDL 导致 ASCVD 的病理生理学机制、遗传学研究以及降低低密度脂蛋白胆固醇（low ‐density lipoprotein cholesterol，LDL‐C）使 ASCVD 获益的临床研究证据等方面阐明干预 LDL‐C 是 ASCVD 防治的根本措施，并结合最新指南和专家共识，总结 ASCVD 防治中 LDL‐C 的干预靶目标。

LDL 导致 ASCVD 的病理生理学机制包括 LDL 跨内皮细胞转运、动脉壁内的修饰和蓄积、修饰的LDL诱发的复杂免疫炎症反应、坏死核心形成以及纤维帽降解导致的斑块破裂、裂隙或侵蚀等。

1、LDL 跨内皮细胞转运、修饰和蓄积

既往观念认为LDL 通过被动转运的方式穿过功能受损、通透性增强的内皮细胞进入动脉壁内膜，即 LDL 颗粒越小、血浆浓度越高，穿过内皮越多。然而最新研究发现，内皮细胞胞浆囊泡中，可检测到 LDL 和内皮细胞清道夫受体 B1（SR‐B1）的共定位，提示LDL除了被动滤过，还具有主动跨内皮转运的功能。常见的危险因素，如吸烟、糖尿病、高血压等导致动脉壁内皮功能受损，在内皮受损的基础上，LDL 首先与 SR‐B1 结合，SR‐B1 的胞浆段负责招募鸟嘌呤核苷酸交换因子胞质分裂作用因子4（DOCK4），后者协助SR‐B1内化和LDL转运；LDL还可通过内皮细胞质膜微囊 、LDL 受 体（LDLR）等介导的囊泡运输方式进入内皮下。

进入内膜的 LDL在酶（髓过氧化物酶等）或非酶作用（激活的内皮细胞或巨噬细胞释放的反应活性氧）下发生氧化修饰，形成氧化的 LDL（oxLDL）。oxLDL是诱导血管内皮细胞、巨噬细胞功能紊乱以及血管局部微环境改变最重要的因子。另外，oxLDL 分子中含有的氧化修饰的磷脂（oxPL），以及脂质氧化修饰过程中产生的碎片如短链醛类等，均为引起局部及全身免疫炎症反应的重要因子。

LDL进入内膜后不能适时离开是导致血管内皮下脂质蓄积的直接原因。LDL 中载脂蛋白 B100（apoB100）带正电荷的基团与动脉壁内带负电荷的基团相互作用，介导了 LDL 在内皮下的滞留。滞留的 LDL在动脉壁内皮下发生氧化修饰，进一步发生变性，造成细胞外脂质堆积，形成细胞外胆固醇结晶。另一方面，oxLDL可竞争结合巨噬细胞表面特定的清道夫受体，增加巨噬细胞对 oxLDL 的摄取和内化，最终形成胆固醇含量丰富的泡沫细胞。平滑肌细胞亦可摄取内皮下 LDL，形成巨噬细胞样细胞，增加病变中泡沫细胞的数量。泡沫细胞中的LDL如不能及时被处理，可导致泡沫细胞死亡，死亡的泡沫细胞表面可表达“不要吃我”的信号，如 CD47分子，从而干扰胞葬作用，即吞噬细胞对死亡细胞进行的有效清除。

2、LDL诱发免疫炎症应答

LDL在血管壁的修饰和异常蓄积可诱发复杂的免疫炎症反应。oxLDL 可激活内皮细胞，使内皮细胞上调黏附分子和趋化因子表达，并招募促炎型的Ly6chi单核细胞进入动脉壁，在局部炎症微环境中分化为促炎型巨噬细胞。巨噬细胞在动脉粥样硬化进展过程中发挥重要作用：一方面，促炎型巨噬细胞可释放反应活性氧，进一步增加LDL的氧化修饰，而oxLDL可通过与巨噬细胞表面的清道夫受体CD36和Toll样受体（TLR）4‐TLR6 异源二聚体的结合诱导促炎基因如核转录因子 κB（NF‐κB）依赖的趋化因子C‐X‐C 配体1（CXCL1）等的表达，后者可导致Ly6chi单核细胞的进一步募集，加剧动脉壁炎症恶性循环；另一方面，巨噬细胞内脂质负荷增加，可形成细胞内胆固醇结晶，进而激活核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎 症 小 体 ，促 进 局 部 产 生 白 细 胞 介 素（interleukin，IL）‐1β 和 IL‐18。oxLDL 还可直接作为损伤相关分子模式（DAMP）促进中性粒细胞、树突状细胞等向动脉壁募集。

LDL 的滞留和随后的修饰不仅可引发先天性免疫应答，还可引发获得性免疫应答，进一步推动动脉壁的炎症进展。对斑块中浸润的 T 细胞受体谱系进行分析，发现斑块浸润的T细胞为寡克隆起源，提示T细胞发生抗原特异性的克隆性扩增。对不同亚群 T 细胞的研究发现，分泌干扰素‐γ（interferon‐γ，IFN‐γ）的辅助 T细胞（helper T cell，Th）1促进动脉粥样硬化形成 ，表达转化生长因子β（transforming growth factor‐β，TGF‐β）和 IL‐10 的调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）抑制动脉粥样硬化形成。Th2 和Th17细胞在动脉粥样硬化中的作用尚存争议，而CD8+细胞毒性T细胞促进动脉粥样硬化形成。在斑块中也发现了少量的 B 细胞，其中 B1细胞可产生 oxLDL 特异性的免疫球蛋白（Ig）M，发挥减轻动脉粥样硬化作用，而B2 细胞产生的 oxLDL 特异性的 IgG 具有致动脉粥样硬化作用。

斑块内炎症反应消退有赖于吞噬细胞的胞葬作用。然而，斑块内促炎环境改变了胞葬作用相关分子的表达，阻碍胞葬作用。因此濒临死亡的细胞聚集、继发坏死，进一步促进DAMP的释放，使血管壁局部炎症无法及时消退。

3、LDL驱动动脉粥样硬化血栓形成

动脉粥样硬化血栓形成是引起急性冠状动脉综合征（ACS）、缺血性卒中等心血管事件的基础。动脉粥样硬化血栓形成的机制是斑块不稳定导致破裂、裂隙或侵蚀。不稳定斑块往往具有特殊的斑块形态，即薄帽纤维粥样硬化斑块（thin‐cap fibroatheroma，TCFA），其病理表现为病变内广泛坏死，大量脂质核心表面仅有稀疏的纤维组织覆盖，使得脂质核心几乎到达管腔表面。脂质核心和血液之间的薄帽纤维组织一旦被撕裂，脂质核心物质泄漏，斑块巨噬细胞和/或富含脂质的血管平滑肌细胞细胞膜上的组织因子暴露于血液成分，迅速引发血栓形成。

LDL的过度蓄积及其诱发的复杂免疫炎症反应促使斑块不稳定。导致斑块破裂的机制包括：（1）LDL驱动斑块内炎症反应，激活的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶和组织蛋白酶，分解基质，降解纤维帽；（2）炎症微环境导致纤维帽中残存的平滑肌细胞衰老和死亡；（3）内皮下胆固醇结晶穿透纤维帽。另外，LDL还能增加血栓形成过程所需的组织因子。巨噬细胞和泡沫细胞摄取oxLDL后显著上调组织因子的合成和组织因子微囊泡的释放。oxLDL还可激活血小板，增加斑块血栓形成风险。

4、LDL 导致 ASCVD 的遗传学证据

家族性高胆固醇血症为 LDL 导致 ASCVD 提供了遗传学证据。家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为 LDL‐C 水平显著升高和过早发生动脉粥样硬化。目前发现的家族性高胆固醇血症主要分为两种，一种是 LDLR 或 apoB 基因发生功能缺失突变，导致含apoB的脂蛋白与LDLR结合减少，另一种是前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9 型（PCSK9）基因发生功能获得突变，导致LDLR降解。

在家族性高胆固醇血症的家庭中，携带突变的同胞与不受影响的同胞相比 ，血浆LDL‐C水平显著升高 ，患ASCVD的风险呈剂量依赖性增加。LDLR基因功能缺失突变是最常见的家族性高胆固醇血症的病因，患者表现为显著增加的血浆LDL‐C水平和ASCVD风险，ASCVD甚至发生在儿童或青春期。PCSK9的功能获得突变导致 LDLR降解，LDL‐C 浓度显著升高，患 ASCVD 的风险相应增加，而PCSK9的功能缺失突变导致LDL‐C浓度降低，患 ASCVD 的风险显著降低。PCSK9基因的功能缺失和功能获得突变相互补充，为 LDL导致 ASCVD 提供了有力的遗传学证据，也为干预LDL‐C降低ASCVD风险提供了药物靶点。

大量的临床证据表明，降低血液中LDL‐C能够减少斑块内 LDL 蓄积及其诱发的炎症和坏死核心形成，促进斑块逆转和斑块稳定，进而减少心血管事件。目前临床上使用的降低LDL‐C药物主要包括他汀、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）、PCSK9抑制剂等。

他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3‐羟基‐3甲基戊二酰辅酶A（HMG‐CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使肝脏细胞内胆固醇合成减少。中等强度的他汀类药物可降低血液 LDL‐C 水平 25%~50%。他汀类药物降低LDL‐C减少心血管事件具有丰富的临床证据。2015年胆固醇治疗试验合作组（CTT）对 27 项临床试验中超过 174000 名既往有或无心血管疾病的受试者进行荟萃分析，结果显示接受他汀类药物治疗的人群LDL‐C每降低1 mmol/L，5年内主要心血管事件减少 21%，且性别间差异无统计学意义。并且，在他汀类药物的各项随机对照试验中，每个随机治疗组达到的LDL‐C绝对水平和绝对心血管事件发生率呈线性相关，即治疗达到的LDL‐C水平越低，则绝对心血管事件的风险越低，这提供了他汀类药物通过降低 LDL‐C 减少心血管事件的临床证据。机制研究发现他汀类药物诱导纤维帽胶原含量增加，而斑块内脂质含量、炎症细胞、基质金属蛋白酶活性降低，从而能够稳定斑块、降低斑块破裂和血栓形成的风险。

依折麦布通过与肠道膜转运蛋白尼曼‐匹克 C1型类似蛋白1（NPC1L1）结合有效抑制外源性胆固醇的吸收。在他汀类药物的基础上，依折麦布进一步降低 LDL‐C水平约 15%~22%。IMPROVE‐IT 研究入选了18144例近期发生过ACS的高危ASCVD患者，探讨他汀联合依折麦布强化降低LDL‐C的疗效，结果显示，联合治疗LDL‐C降至1.4 mmol/L，与单独使用他汀类药物LDL‐C降至 1.8 mmol/L 的患者相比，主要心血管事件风险进一步降低6.4%。

PCSK9抑制剂通过结合PCSK9，拮抗PCSK9对LDLR的降解 ，增加肝脏LDLR对LDL的结合 、摄取和利用 。FOURIER 研究入选了 27 564 例极高心血管事件风险的ASCVD患者，研究发现 PCSK9抑制剂依洛尤单抗可在他汀类药物基础上进一步降低 59% 的 LDL‐C 水平，依洛尤单抗组LDL‐C降至0.8mmol/L，与单独使用他汀降至 1.8 mmol/L的患者相比，联合治疗组患者主要心血管事件降低15%。ODYSSEY‐OUTCOMES 研究入选了 18 924 例过去 1 年内发生过 ACS的极高危 ASCVD患者，PCSK9抑制剂阿利西尤单抗组 LDL‐C降至 1.4 mmol/L，与安慰剂组相比，主要终点事件发生风险降低 15%，全因死亡风险降低 15%。两项PCSK9 抑制剂的研究和 IMPROVE‐IT 研究相互佐证，得出共同的结论，即 LDL‐C 继续降低至 1.4 mmol/L 以下可以进一步降低ASCVD患者的心血管事件风险。

《中国胆固醇教育计划调脂治疗降低心血管事件专家建议（2019）》和《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》均提出基于心血管病危险分层确定LDL‐C调脂治疗目标的策略。虽然两个专家共识对“超高危”患者的界定标准不完全一致，但是住院ACS患者降脂治疗的目标值类似，即 ASCVD 超高危患者 LDL‐C 降至1.4 mmol/L（55 mg/dl）以 下 且/或 较 基 线 降 低 幅 度 ≥50%；ASCVD 极高危患者 LDL‐C 降至 1.8 mmol/L（70 mg/dl）以下且/或较基线降低幅度≥50%；ASCVD 高危患者 LDL‐C 降至2.6 mmol/L（100 mg/dl）以下；ASCVD中危及低危患者LDL‐C降至3.4 mmol/L（130 mg/dl）以下，该目标是目前指导我国临床实践的主要标准。2019 年欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南建议，对于在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的同时2年内发生2次血管事件的患者，将 LDL‐C 目标定为<1.0 mmol/L（40 mg/dl）。

根据《超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识》提出的“超高危”界定标准以及 LDL‐C 干预靶目标，入院时ACS患者中约有75%为ASCVD超高危患者，约有 90% 的 ACS 患者 LDL‐C 高于干预靶目标值。可见我国 ASCVD防治中干预LDL‐C的任务之艰巨。目前，实现LDL‐C靶目标的措施为降脂药物的治疗联合生活方式的干预，生活方式干预包括控制饮食中胆固醇的摄入、科学锻炼及控制体重。我国的 ASCVD 防治应该重视不同心血管危险分层患者 LDL‐C 靶目标，采取更积极的治疗手段干预LDL‐C，以期进一步降低心血管事件的发生。

以上阐述的病理生理学机制、遗传学证据和大型随机对照试验提供了明确证据，表明LDL对ASCVD具有明确的致病作用，降低 LDL‐C 可以减少心血管事件的发生。我国ASCVD的防治任重道远，干预LDL‐C是ASCVD防治中最为重要和根本的措施。对于LDL‐C干预靶目标的研究证据仍在不断取得进展，未来国际上对于血脂代谢紊乱以及ASCVD的防治指南将会根据这些证据进一步更新，并将指导临床实践，以期进一步减少心血管事件的发生。

参考文献（略）

本文作者：杨芬 苏冠华 程翔

作者单位：华中科技大学同济医学院附属协和医院心血管内科

来源：中华心血管病杂志2021年6月第49卷第6期