对于射血分降低的心力衰竭（HFrEF）患者，尚不清楚由并存的阻塞性或限制性通气功能障碍引起的运动峰值摄氧量（VO_2peak）的下降如何影响死亡风险。我们针对HFrEF，合并阻塞或限制性通气功能障碍患者，评估通气障碍是否影响其VO_2peak，由VO_2peak预测的全因死亡风险是否具有肺活量评估特异性。结果发现肺活量测定的限制性通气功能障碍患者VO_2peak相关死亡风险更高。使用肺活量测定筛查HFrEF患者的通气障碍在改善基于VO_2peak的风险分层方面具有潜在作用。

大约1/3射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者在肺活量测定中表现为合并阻塞性通气障碍。此类患者严重的气流受限以及中枢和外周氧转运受限导致有氧运动能力的过度损失，运动峰值摄氧量（VO_2peak）受损程度超过了仅HFrEF患者。然而，尚不明确，与一般HFrEF患者相比，HFrEF合并阻塞性通气受限导致的有氧运动能力的丧失是否预示着死亡风险的增加。仍需探索VO_2peak严重受损相关的死亡风险增加是否继发于HFrEF患者特定肺活量表现的叠加效应。HFrEF患者除可能合并阻塞性通气障碍，还有可能表现为限制性通气功能障碍。虽然这种心肺共病定义尚不明确，但至少10-12%中老年人从疾病潜伏期到疾病确诊的进展过程中，会表现出限制性通气功能障碍。限制性通气功能障碍患者除表现为呼吸困难和疲劳外，还会出现亚临床左心功能障碍，包括HFrEF初期表现。

此项研究目的是对HFrEF患者进行评估，与单纯的阻塞性气流受限相比，在无气流阻塞的情况下，由肺活量测定为限制性通气功能障碍相关的VO_2peak损失是否产生了VO_2peak预测的全因死亡风险的通气障碍特异性差异。

此项回顾性研究分析了转诊到俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰诊所心血管内科的中重度HFrEF患者的临床和生理学数据，这些患者在门诊进行CPET作为标准护理的一部分（表1）。仅对根据转诊医生的临床判断进行流量-容积环肺活量测定的患者进行数据分析和CPET报告。87%以上本项研究纳入患者的CPET是在2010年期间或之后进行的。

纳入标准：已确诊为慢性心力衰竭（HF），左心室射血分数（LVEF）≤ 40%，接受标准HFrEF药物治疗，状况稳定，纽约心功能分级II-IV级，门诊患者。患者如处于失代偿状态，急性心衰发作，或因非计划紧急临床情况而入院，则不应进行CPET。

纳入无HFrEF，肺功能正常，年龄、体型和性别（人口统计学、支持性信息）与HFrEF组相匹配的患者作为对照组。这些患者被转诊到心血管内科接受门诊CPET，以评估呼吸困难、疲劳和运动不耐受等症状的原因是否在于心脏受限。患者还接受了流量-容积环肺活量测定。

患者在静息和直立体位下进行流量-容积环肺活量测定。根据肺活量测定的气流和通气功能结果将患者分为正常组（组1: FEV1/FVC≥0.70，和FVC≥80%预计值）；限制性通气功能障碍，且不存在阻塞性气流受限（组2: FEV1/FVC≥0.70，和FVC≤80%预计值）；阻塞性气流受限（组3: FEV1/FVC＜0.70）；肺活量测定结果正常的对照组（组4: FEV1/FVC≥0.70，和FVC≥80%预计值）。

所有患者在环境控制的负荷实验室中，停止摄入咖啡因>12小时后进行运动平板CPET。HFrEF患者采用改良Naughton或Naughton方案，对照组可以采用其他公认的方案。

所有患者均随访1年以观察终点事件——全因死亡率。

表1显示了各组患者在LVEF、性别、体重指数/肥胖程度、纽约心功能分级、HF病因、哮喘病史、血液实验室检查、设备和药物治疗等基线人口统计学、临床和生理特征方面均没有显著差异。然而，与组2（即限制性通气功能障碍，且不存在阻塞性气流受限）患者相比，组3（即肺活量测定显示为阻塞性气流受限）患者更可能是戒烟者，且年龄更大。组2患者糖尿病患病率最高，各组之间舒张功能障碍分级没有明显差异。

与组2和组3患者相比，组1患者（即肺活量测试正常者）的有氧运动能力受损程度最小（表2）。组1的呼吸频率和通气量对峰值分钟通气量的贡献也最均衡，而组2患者的呼吸频率最高，潮气量最小。然而，肺活量测定对VE/VCO2斜率或基础心血管功能的主要影响并不显著（表2）。

患者均未发生需要立即终止CPET的绝对适应症。有哮喘病史的患者在CPET前后均未使用吸入性药物进行治疗。

全因死亡率

对于HFrEF患者，1年随访期内观察到的所有死亡中，组2患者（n=16）占40%以上，而组1（n=9）和组3（n=12）的死亡分别占~24%和~32%。组2相应的估计1年生存率（81%），低于组1（88%）和组3（89%）。1年随访期内对照组有1例患者死亡，这一事件对HFrEF组估计的1年生存率差异没有影响。

对于HFrEF，单变量Cox回归分析中，肺活量测定组与全因死亡率之间没有显著相关性（χ2=1.99；表3）。然而，VO_2peak与全因死亡率之间明显呈负相关性，相当于VO_2peak每上升1.0（mL/kg/min），预期死亡率下降23%（χ2=21.63；表3）。包括HFrEF和对照组患者在内的Cox模型显示VO_2peak和全因死亡率之间也存在明显负相关（χ2=37.88，P<0.001）。

在仅涉及HFrEF的多变量Cox回归分析中，肺活量测定组的主效应结合VO_2peak产生显著的VO_2peak-肺活量测定相互作用（χ2=8.98；表3），及效应最强的整体数据模型（表4）。与组1和组3相比，组2患者VO_2peak相关的预期风险显著增加（表3）。组1和组3之间在VO_2peak相关的预期风险方面差异不显著（表3）。

表3详细说明的后向逐步选择多变量Cox回归得出的最终模型证实，VO_2peak-肺活量测定组间作用与1年全因死亡风险之间存在显著的预后相关。将年龄和N-末端脑钠肽前体作为最终模型其他协变量，进一步增强了整体模型的强度（ΔLR统计=15.78；P<0.001）。

本研究证明中重度HFrEF患者根据静态流量-容积环肺活量测定进行亚分类时，无气流阻塞但存在限制性通气功能障碍的患者，通过VO_2peak评估的1年全因死亡风险最高。三种肺活量测定结果对患者的VO_2peak及VO_2peak对研究终点的预测能力产生了不同的直接影响。VO_2peak-肺活量测定结果相互作用的显著影响以及各组间有氧运动受损的不明显差异也表明，VO_2peak受损无需存在明显差异，即可观察到与死亡风险的独立相关性。将实用的肺活量测定整合到CPET临床实践中，可以帮助心衰专家识别共存的气流和通气障碍，进一步明确风险分层。

运动生理学测试相关研究不断提供证据，强调异常的心肺相互作用导致明显的全身循环效应，限制HFrEF患者的有氧运动能力。本研究进一步扩展这一方面的内容，证明限制性通气功能障碍的存在对VO_2peak与死亡风险之间的负性相关具有直接影响。即使在考虑典型HFrEF风险因素或增加对照组后，严重有氧运动障碍和限制性通气模式的独特联合效应仍然使得死亡风险升高程度最大。显然，现有的静态肺活量测定结果为中重度VO_2peak受损，可能接受心脏移植患者的风险分层提供了更有价值的信息，在临床上具有重要意义。

对于中重度HFrEF患者，VO_2peak受损伴静态肺活量测定限制性通气功能障碍的患者1年全因死亡风险明显高于阻塞性通气障碍者。肺功能正常与阻塞性通气障碍的患者有氧运动能力受损程度最小，VO_2peak相关死亡风险最低。静态肺活量测试评估气流和通气模式可以为临床医生提供独特信息，有助于加深对VO_2peak相关死亡风险的理解。

本文由北京大学第三医院心内科宋燕新翻译整理，转载请注明出处和作者。

原文

Van Iterson EH, Cho L, Tonelli A, et al. All-cause mortality predicted by peak oxygen uptake differs depending on spirometry pattern in patients with heart failure and reduced ejection fraction. ESC Heart Fail. 2021, 8(4): 2731-2740. doi: 10.1002/ehf2.13342.

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