心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）目前仍然是全球第一大疾病负担，据全球疾病负担2019年的研究（Global Burden of Disease Study 2019）显示，CVD的患病率已经从1990年的2.71亿上升至2019年的5.23亿，全球范围内死于CVD的人数从1990年的1210万上升至2019年的1860万。研究显示，不同膳食脂肪酸摄入与CVD死亡风险存在关联，合理摄入脂肪酸有助于预防CVD、降低CVD死亡风险。目前关于脂肪酸摄入与死亡风险的关联研究结果并不一致，且多在一般人群中开展，在CVD患者中探究膳食脂肪酸摄入与死亡风险的关联研究仍较缺乏。因此，本研究利用美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）数据库，在CVD患者中探究膳食脂肪酸摄入与死亡风险的关联，为引导CVD患者合理膳食提供科学依据。
一、对象与方法
1.1 研究对象
NHANES是由美国国家卫生统计中心开展的一项横断面调查项目，旨在了解人群的营养与健康状态，通过与国家死亡索引（National Death Index，NDI）数据库匹配，可以获得研究对象的生存状态。研究者通过问卷调查、体格测量及实验室检测获取需要的信息，该项目的详细信息可以在官方网站查阅。
NHANES1999－2014年共有研究对象82091人，其中年龄≥40岁者28604人。本研究纳入了NHANES1999－2014年40岁及以上的CVD患者，共4834人，排除死亡数据缺失（376人）、脂肪酸摄入信息及协变量信息（人口统计学、生活方式、健康状况和慢性病患病史）缺失（926人）、能量摄入异常者（男性：＜800kcal/d或＞4200kcal/d；女性：＜500kcal/d或＞3500kcal/d，373人），最终共纳入3159名研究对象（图1）。本文所使用的NHANES调查数据可在NHANES官方网站下载。
1.2 研究方法
脂肪酸摄入量评估：该项目通过问卷调查获得食物摄入水平数据，其中1999－2002年进行了1次24h膳食回忆调查，2003－2014年进行了2次24h膳食回忆调查。膳食调查数据结合美国农业部（United States Department of Agriculture，USDA）的营养素数据库，可计算得到研究对象的日总能量及营养素的摄入水平。在NHANES官方网站可以直接下载研究人群的总能量及营养素摄入数据。脂肪酸的摄入水平与能量摄入水平有关，因此，本研究脂肪酸的摄入量用供能比（%energy，%E）表示，在分析脂肪酸摄入与死因风险关联时采用能量密度模型。1.2.2死亡监测：将NDI数据库的死亡证明与该项目中研究对象的唯一识别号相关联，可链接两个数据库，获得研究对象的死亡原因、死亡时间等信息。目前死亡监测数据已更新至2015年12月31日，可获得NHANES1999－2014年间的研究对象的死亡数据。详细的死亡数据链接方法见美国国家卫生统计中心（National Center for Health and Statistics，NCHS）官方网站。1.2.3协变量：本研究的协变量信息通过问卷调查及体格测量获取，包括：性别、年龄（年）、种族（非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、墨西哥裔美国人、其它种族）、文化程度（低于高中、高中或等同、大学及以上）、家庭收入贫困比（ratio of family income to poverty，PIR，根据三分位数将其分为低、中、高三组）、体质量指数（body mass index，BMI，分为低体重：BMI＜18.5kg/m2，正常体重：18.5≤BMI＜25kg/m2，超重：25≤BMI＜30kg/m2，肥胖：≥30kg/m2）、吸烟状况（从不吸烟、已戒烟、正在吸烟）、饮酒状况（不饮酒：酒精摄入量＜0.1g/d；轻至中度饮酒：男性0.1～27.9g/d，女性0.1～13.9g/d；重度饮酒：男性≥28g/d，女性≥14g/d）、体力活动水平（根据代谢当量×时长的三分位数分为：体力活动不活跃、不足、活跃）、自评健康状况（差到一般、好、非常好/极佳）、基线糖尿病史（经医生诊断患有糖尿病或正在服用胰岛素/降糖药：有、无）、高血压病史（经医生诊断患有高血压或正在服用降压药：有、无）、高血脂病史（经医生诊断患有高血脂或正在服用调节血脂药物：有、无）、癌症病史（经医生诊断患有癌症：有、无）。
1.3 统计学分析
NHANES采用多阶段整群抽样在全国范围内抽取有代表性的调查对象，故本研究所有分析都考虑了复杂的抽样设计因素，包括抽样分层、抽样聚类、抽样权重。连续型变量用均值±标准误表示，组间差异性比较用方差分析；分类变量用频数（百分比，%）表示，组间差异性比较用Rao-Scott2检验，此检验在Pearson2检验的基础上调整了抽样设计等因素。用Cox比例风险回归模型探究膳食脂肪酸摄入与死亡风险的关联，估计风险比（hazard ratio，HR）和95%置信区间（confidence interval，CI）。回归分析前对比例风险假设进行了检验，未发现违背该假设的情况。本研究采用了2个校正模型，模型1 校正了性别、年龄、种族、文化程度、PIR、BMI、总能量摄入；模型2在模型1的基础上进一步校正了吸烟状况、饮酒状况、体力活动水平、自评健康状况、基线糖尿病、高血压、高血脂、癌症患病史；采用限制性立方样条图（restricted cubic spline，RCS）分析膳食脂肪酸摄入与死亡风险的剂量反应关系，分别在第25百分位数、中
位数、第75百分位数处设置节点。本研究根据年龄（＜60岁，≥60岁）、性别、BMI（＜30kg/m2，≥30kg/m2）、有无吸烟史（从未吸烟、曾经吸烟）进行了分层分析，通过将膳食脂肪酸摄入水平与分层变量的交互项放在模型2中以检验分层因素与膳食脂肪酸摄入水平的交互作用。本研究利用等能量替代模型，分析不饱和脂肪酸替代SFA的死亡风险。所有统计分析使用SAS9.4（SAS Institute，Cary，NC）软件，双侧P＜0.05定义为有统计学意义。
二、结果
2.1 研究人群的脂肪酸摄入水平（表1）
研究人群总脂肪酸（totalfattyacids，TFA）的摄入量约69.62g/d，不同脂肪酸摄入水平由高至低依次为MUFA（25.36g/d）、SFA（22.45g/d）、PUFA（15.44g/d）。PUFA中ω-6PUFA（13.71g/d）的摄入量远高于ω-3PUFA（1.54g/d）。
2.2 研究人群的基本特征（表2～4）
本研究共纳入3159例CVD患者，平均年龄68.39岁，其中男性1792人（56.73%），在平均约6.68年的随访期间内共1206人（38.18%）死亡。表2所示，饱和脂肪酸（saturated fatty acids，SFA）摄入量高者多为低年龄、非西班牙裔白人、家庭收入水平高、肥胖及有吸烟史者。单不饱和脂肪酸（monounsaturated fatty acids，MUFA）摄入量高者多为男性、非西班牙裔白人、肥胖、有吸烟史、体力活动不活跃及基线患有糖尿病者（表3）。表4所示，非西班牙裔白人、从不饮酒者、基线患有糖尿病、高血压者更倾向于摄入更多的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）。
2.3 膳食脂肪酸摄入与CVD患者死亡风险的关联分析（表5，表6，图2）
表5展示了不同膳食脂肪酸摄入与CVD患者死亡风险的关联。以摄入量最低组的人群为参照组，模型1中不同膳食脂肪酸摄入与CVD患者死亡风险无显著关联，其中ω-6PUFA、ω-3PUFA与死亡风险呈边际相关，HR（95%CI）分别为0.88（0.74～1.04）、0.83（0.67～1.01）。
2.4 等能量替代（表7）
分别用5%E的PUFA、5%E的ω-6PUFA及0.5%E的ω-3PUFA替代等能量的SFA，死亡风险的HR（95%CI）分别为0.95（0.81～1.11）、0.93（0.78～1.11）、0.85（0.75～0.96）。
2.5 ω-3PUFA/PUFA比值与CVD死亡风险的关联分析(表8，图3)
ω-3PUFA/PUFA比值升高与CVD患者死亡风险下降有关，以最低组为参照，ω-3PUFA/PUFA比值最高组内人群的HR（95%CI）为0.79（0.64～0.97）。剂量反应关系分析如图3，ω-3PUFA/PUFA比值与CVD患者死亡风险呈线性关系。
三、讨论
本研究利用NHANES1999-2014年调查中40岁及以上的CVD患者的数据，探究膳食脂肪酸摄入与CVD患者死亡风险的关联。结果显示，PUFA、ω-6PUFA及ω-3PUFA摄入增多与死亡风险下降有关，其中ω-3PUFA摄入与死亡风险下降呈现线性关系。在PUFA摄入一定的情况下，增加ω-3PUFA的摄入，可以降低死亡风险。等能量替代分析显示0.5%E的ω-3PUFA替代等量的SFA与死亡风险下降有关。
本研究模型1中PUFA、ω-6PUFA及ω-3PUFA与CVD患者死亡风险无显著关联，模型2在模型1的基础上进一步调整生活方式及基线患病史后，PUFA、ω-6PUFA、ω-3PUFA摄入增多均与死亡风险降低有关。本研究中糖尿病、高血压患者更倾向于摄入更多的PUFA，因此，校正基线患病史后，模型2更能真实反映出脂肪酸摄入与死亡风险的关联。Prospective Urban Rural Epidemiology（PURE）队列研究显示，PUFA可以降低死亡风险，HR（95%CI）：0.80（0.71～0.89）。一项来源于Nurses’ Health Study队列及Health Professionals Followup Study队列的研究显示，PUFA摄入增多与死亡风险降低有关，摄入量最高组内人群相较于最低组死亡风险的HR（95%CI）为0.81（0.78～0.84）。以上研究均在一般人群中开展，提示PUFA对于CVD具有保护效应，更多针对CVD患者及CVD高风险人群的研究有待开展。PUFA降低死亡风险的机制尚不明确，可能与其降低血胆固醇、甘油三酯等有关。两项前瞻性队列研究显示，血ω-6PUFA标志物浓度升高与死亡风险降低有关，这与本研究结果一致。相反，一项临床试验表明ω-6PUFA摄入增多增加CVD患者的死亡风险，然而该研究样本量较少（n=221），观察期较短（39月），且干预过程可能造成ω-3PUFA摄入下降及反式脂肪酸摄入增加，这都会影响ω-6PUFA摄入与死亡风险关联的评估，进一步大规模的临床试验有待开展。本文结果显示，以摄入量最低组为参照，ω-3PUFA摄入最高组内人群的死亡风险降低约23%，并且ω-3PUFA摄入水平与死亡风险之间存在线性剂量反应关系，用0.5%E的ω-3PUFA替代SFA也呈现保护效应。一项针对临床试验的meta分析显示，ω-3PUFA补充剂可以降低病人的死亡风险，且随着剂量增大、干预时间的延长，ω-3PUFA的效应更显著，每增加10g/d×years，死亡风险降低8.99%。研究显示富含ω-3PUFA的地中海饮食模式对冠心病的一级预防、二级预防均有好处。以上研究均与本研究结果一致。
本研究人群中，ω-6PUFA占PUFA总摄入量的很大部分，在PUFA摄入量一定时，增加ω-3PUFA的比例与CVD患者死亡风险降低有关，并且存在线性剂量反应关系。有研究提出ω-6PUFA/ω-3PUFA比值从1：1增至15/20：1可以引起代谢改变，如促炎物质水平升高、信号通路改变等，这些改变将会进一步增加CVD、糖尿病等风险，当ω-6PUFA/ω-3PUFA比值为4：1时，呈现出心血管保护效应。这可能与ω-6PUFA、ω-3PUFA不同的生物学功能有关，研究表明ω-3PUFA具有抗炎、抗血栓形成、稳定内皮细胞功能等作用，这些功能与CVD风险降低有关；而ω-6PUFA与花生酸类物质生成有关（前列腺素、血栓素、白三烯），这些具有促炎性质的物质可增加CVD风险 。关于ω-6PUFA与ω-3PUFA的最适宜比例，及其与CVD风险的关联及潜在机制仍有待进一步研究。
本研究有优势如下：第一，本研究采用前瞻性的设计、具有代表性样本、充足的样本量等，保证了研究结果的可靠性及外推性。第二，相较于在一般人群中开展的研究，本研究以CVD患者为研究对象，探究了该特定人群中膳食脂肪酸摄入与死亡风险的关联，为指导该人群合理膳食提供依据。第三，本研究不仅评价了各膳食脂肪酸摄入、ω-3PUFA/PUFA比值与死亡风险的关联，还通过RCS进行了剂量反应关系分析。本研究也有一些不足：第一，本研究属于观察性研究，无法确证因果关系。第二，本研究中膳食脂肪酸的摄入数据来自于24h膳食回忆，可能存在回忆偏倚及测量误差。但研究显示，利用膳食调查与客观的生物标志物（如血、脂肪组织中脂肪酸的浓度）评价膳食因素与健康结局的关联，二者得出的结论具有一致性。因此，研究结果具有一定的可靠性。第三，尽管调整了人口学特征、健康状况及生活方式、疾病史等诸多影响因素，但仍然可能存在残存混杂因素的干扰。
PUFA可降低CVD患者的死亡风险，其中ω-3PUFA与死亡风险下降呈现线性关系；在PUFA摄入一定的情况下，增加ω-3PUFA的摄入，可降低死亡风险。保证多不饱和脂肪酸的摄入水平，对促进CVD患者的健康有重要意义。
参考文献：略
作者：杨婷婷，李新颖，夏璐，刘莉
作者单位：华中科技大学同济医学院公共卫生学院流行病与卫生统计学系
来源：营养学报2022年第44卷第5期
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