慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以持续存在的气流受限为特征,以逐渐进展的咳嗽､咳痰､气急为主要临床表现的呼吸系统常见疾病｡2019年全球COPD患病人数达到4.6亿｡据世界卫生组织预测,COPD将在2030年成为全世界第3位导致人类死亡的主要原因｡有研究表明,2019-2020年中国40岁及以上成人COPD的合并患病率为9.4%,且患病率随着年龄增长而增加｡衰弱是一种生理储备下降的老年综合征,常与COPD等慢性病共存,衰弱是COPD发生和发展的独立危险因素,COPD也可导致衰弱的发生,所以治疗其中一种可能会改善另一种｡因此,对COPD患者衰弱程度的评估越来越受到人们的关注｡但目前对于COPD患者发生衰弱的危险因素研究结果差异较大,因此,本研究旨在通过对国内外文献进行梳理,使用Meta分析对COPD患者衰弱的危险因素进行总结,以期为临床早期识别和预防衰弱提供依据,现报道如下。

1.1 文献纳入与排除标准

纳入标准:

(1) 研究对象为诊断明确的 COPD 患者,年龄≥18岁;

(2) 文献对衰弱定义明确;

(3) 研究类型为队列研究､病例对照研究和横断面研究;

(4) 发表语言为中文和英文;

(5) 文献采用多因素Logistic回归分析得到COPD患者衰弱的危险因素｡

排除标准:

(1) 重复发表､无法获取全文､数据不完整､前后数据矛盾的文献;

(2) 文献综述､案例报告､会议摘要等｡

1.2 文献检索

计算机检索中国知网､万方数据库､维普数据库､中国生物医学数据库､PubMed､WebofScience､Cochrane Library､Embase数据库,检索时限为建库至2023年5月｡检索策略采用主题词与自由词相结合的方式,中文检索式为(慢性阻塞性肺疾病OR慢性阻塞性肺气肿OR慢阻肺)AND(衰弱OR衰弱OR衰弱综合征)AND(危险因素OR影响因素OR相关因素);英文检索式为(“Chronic obstructive pulmonary disease”OR “COPD”OR “Pulmonary Disease”OR “Chronic Obstructive Bronchitis”OR“Chronic Obstructive Airway Disease”OR “Chronic Obstructive Lung Disease”OR “emphysema”)AND(“frail OR frailty”OR“frail*”OR “frailty syndrome”)OR(“influence factor”OR “risk factor*”OR “relevant factor*”OR “root cause analysis”)

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究人员独立进行文献检索和筛选,如遇分歧则由2人进行讨论,若结果仍不一致由第3名研究者介入;资料提取内容包括作者､发表年份､国家､研究类型､各组样本量､危险因素等｡

1.4 文献质量评价

由2名研究者独立使用纽卡斯尔—渥太华量表(NOS)进行文献质量评价,如果发生争议､无法达成一致则由第3名研究者介入｡该量表由3个部分组成,包括研究对象的选择 (4个条目,共4分)､组间可比性(1个条目,共2分)､暴露或结果评价(3个条目,共3分),总分为9分,评分≥7分为高质量文献,<7分为较低质量文献｡

1.5 统计学处理

采用Stata15.0统计软件对提取的数据进行Meta分析｡结果采用比值比(OR)及95%CI进行评价,评价文献异质性采用χ²检验｡分析结果如果显示P>0.1,I²<50%则认为多个同类型研究异质性小,选用固定效应模型｡如果显示P≤0.1,I²≥50%则提示存在较大异质性,则使用随机效应模型,并采用敏感性分析和亚组分析探讨异质性来源｡通过漏斗图评估各危险因素的发表偏倚｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2.1 文献检索结果

中英文数据库共检索出文献1291篇(中文309篇,英文982篇),导入Endnote去重后得到512篇｡阅读题目和摘要后,剔除不相关文献,剩余127篇查找并阅读全文,进一步排除与纳入标准不符(67篇)､无法获取全文(32篇)､数据不完整(13篇)､重复发表(1篇)的文献,最终纳入14篇文献,其中,中文文献10篇,英文文献4篇｡见表1｡

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

纳入的14篇文献中,病例对照研究5篇,队列研究3篇,横断面研究6篇｡总样本量3735例,累计对照组2190例(58.63%),病例组1545例(41.37%)｡纳入文献的基本特征及方法学质量评价结果见表1｡

2.3 Meta分析结果

(1) 年龄:9项研究报告了年龄与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=80.40%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示年龄增大是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=1.098,95%CI:1.037~1.162,P≤0.01)｡

(2) 共病状态:3项研究报告了共病状态与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=63.90%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示共病状态是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=3.721,95%CI:1.790~7.733,P≤0.01)｡

(3) 多重用药:3项研究报告了多重用药与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=74.50%,选用随机效应模型进行Meta分析,多重用药是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=2.668,95%CI:1.259~5.700,P=0.02)｡

(4) 焦虑状态:2项研究报告了焦虑状态与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=31.40%,选用固定效应模型进行Meta分析,结果显示焦虑状态是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=2.109,95%CI:1.136~3.917,P =0.018)｡

(5) 抑郁状态:3项研究报告了抑郁状态与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I² =89.60%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示,抑郁状态是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=2.628,95%CI:0.766~9.018,P≤0.01)｡

(6) 营养不良:3项研究报告了营养不良与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=62.60%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示营养不良是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=3.443,95%CI:1.239~9.570,P≤0.049)｡

(7) mMRC评分≥2级:3项研究报告了mMRC评分与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=92.50%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示mMRC评分≥2级是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=2.765,95%CI:0.962~7.949,P≤0.01)｡

(8) 吸烟:2项研究报告了吸烟与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=80.30%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示吸烟是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=1.706,95%CI:0.478~6.094,P=0.024)｡

(9) 肺功能黄金分级过高:5项研究报告了黄金分级与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=63.40%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示肺功能黄金分级过高是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=2.233,95%CI:1.436~3.472,P<0.01)｡

(10) 近1年内至少2次住院:3项研究报告了近1年内至少2次住院与COPD患者发生衰弱有关｡异质性检验I²=57.50%,选用随机效应模型进行Meta分析,结果显示近1年至少2次住院不是COPD患者发生衰弱的危险因素(OR=5.679,95%CI:2.414~13.359,P=0.095)｡

(11)其他因素:在纳入的研究中,有研究报道疾病严重程度(重度及以上)､轻度认知功能障碍､血红蛋白低､25-羟基维生素D含量低､疾病接受度差､有合并症､糖尿病史､爬楼时气短､嗜酸性粒细胞比率升高､白细胞介素-6升高､有炎症状态､不规律吸入激素､久坐行为､C反应蛋白高表达(mg/mL)､睡眠障碍､视力障碍､行动不便､呼吸道梗阻程度､合并恶性肿瘤､腰围过大､肌肉减少症､非计划性减重等危险因素与COPD患者发生衰弱均有关,但以上因素受到相关文献制约,均只有1篇,故未对其数据进行Meta分析｡

2.4 发表偏倚分析

对纳入文献数最多的影响因素(年龄)做漏斗图进行发表偏倚分析,结果显示漏斗图左右不完全对称｡见图1｡

3.1 本研究所纳入的文献方法学质量良好

本研究所纳入的文献均为多因素Logistic回归分析方法,能有效减少混杂变量的影响,合并数据时可以有效降低其异质性,有效提升了本研究的可信度｡本研究的局限性在于纳入的国外文献只有4篇,样本代表性可能存在不足,此外在对纳入的文献进行进行评价时,有部分文献缺乏质量控制标准和缺失数据的解决方案｡以上因素都在一定程度上影响了Meta分析的可靠性｡

3.2 COPD患者发生衰弱的危险因素分析

年龄:有研究表明,年龄是衰弱的独立危险因素,随着年龄增加衰弱患病率也随之增加｡同时随着年龄增长而出现的肌少症和骨骼肌质量､力量的逐渐下降,以及慢性的全身炎症状态是衰弱发生的重要机制｡因此COPD患者随着年龄的增长,其各种生理机能进一步下降,衰弱的发生率也可能更高｡

共病状态/多重用药:有相关研究表明,老年住院患者发生衰弱与其他老年综合征有直接联系｡同时老年患者多种基础疾病和多重用药与衰弱密切相关,因此共病状态与多重用药极有可能与COPD患者发生衰弱有关｡

焦虑/抑郁状态:COPD作为一种身心疾病,包括自体功能改变和心理健康改变｡有研究表明COPD患者出现心理障碍的风险是正常人的2~3倍｡焦虑和抑郁会导致厌食,加之COPD患者机体能量代谢失衡,肌肉质量下降和蛋白质合成减少,可能导致体重减轻,最终使COPD患者发生衰弱｡

营养不良:有研究表明营养不良程度与衰弱的发生率呈正相关｡SALMINEN等对芬兰养老院的一项研究表明,营养状况和衰弱与患者生活质量相关｡COPD属于消耗性疾病,因此与其他人群相比需要更多种类的营养,当其得不到及时补充,便会增加COPD患者的衰弱风险｡

mMRC评分:mMRC评分是指每分通气量与最大自主通气量的比值,是用来反映呼吸困难程度的客观指标｡有研究表明,当患者存在气短症状时,其活动强度和时间会被限制,可能导致骨骼肌萎缩､力量下降,进而出现运动障碍,最终可能导致衰弱的发生｡

吸烟:吸烟会损伤气道上皮细胞和纤毛运动,造成气道的净化能力下降｡同时烟草中的有害物质能促使支气管黏液腺和杯状细胞增生肥大,使气道黏液分泌增多,进而导致患者发生持续性慢性炎症､神经内分泌功能失调和免疫系统功能障碍,最终导致COPD患者肺功能下降,增加衰弱发生风险｡一项关于吸烟和衰弱队列研究的系统评价显示,基线吸烟显著增加了后续更严重衰弱状况的风险｡戒烟可能对预防或逆转衰弱有潜在的好处｡

肺功能黄金分级:肺功能检查主要用于评估COPD患者气流受限的严重程度,参考的主要指标为第一秒最大用力呼气量｡有研究表明COPD合并衰弱与肺功能呈正相关,肺功能越差,衰弱发生率越高｡原因可能是肺功能降低导致COPD患者呼吸困难加重,进而患者运动量减少和久坐,严重者甚至需要卧床休息,增加了肌少症的发生风险,导致衰弱的发生｡

目前专家共识认为磷酸二酯酶抑制剂､细菌溶解产物､大环内酯类药物等生物､化学制剂均可作用于COPD的免疫调节｡对流感病毒､肺炎球菌感染等进行疫苗接种可预防COPD急性加重､降低患者病死率｡中医药复方及虫草制剂或可通过调节机体免疫功能､提高免疫细胞活性提高COPD稳定期患者生活质量,减少急性加重｡因此积极进行药物治疗可有效控制COPD的发展进程进而降低衰弱的发生率｡

导致COPD患者发生衰弱的危险因素包括年龄､共病状态､多重用药､焦虑和抑郁状态､营养不良､mMRC评分≥2级､吸烟､肺功能黄金分级过高｡本研究的Meta分析结果可靠,但仍存在以下局限:

(1) 不同研究中的危险因素划分标准不完全一致,导致结果可能存在一定偏倚｡

(2) Meta分析的部分危险因素仅纳入两篇文献,其真实性与可靠性尚待后续研究证实｡

(3)纳入的研究大部分为国内文献且样本量较小,质量参差不齐｡因此建议后续研究者开展更多大样本､标准化的前瞻性研究,进一步探索COPD患者的危险因素｡

参考文献：略

作者：廖小刚 谭佳容 杨李军 伍侨 唐阳 唐玲

单位：重庆市公共卫生医疗救治中心

来源：检验医学与临床