活动性呼吸困难是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的主要临床表现,患者运动能力受限,进而影响生活质量｡不完全可逆的气流受限是慢阻肺的重要病理生理改变,而通气效率降低导致的动态肺过度充气在运动耐量下降的病理生理改变过程中起到重要作用,也是造成COPD患者不良预后的关键原因｡分钟通气量(minute ventilation,V·E) 与二氧化碳排出量 (carbon dioxide elimination,V·CO₂) 的关系可用于衡量COPD患者的通气效率,既往研究提示二氧化碳通气当量斜率(slope of minute ventilation versus carbon dioxide output relationship, V·E/V·CO₂slope)和二氧化碳通气当量截距 (intercept of minute ventilation versus carbon dioxide output relationship, V·E/V·CO₂intercept) 均是反映动态通气效率的重要无创指标,尤其是V·E/V·CO₂截距与COPD患者的静态气流受限程度和动态肺过度充气均存在良好的相关性｡然而,V·E/V·CO₂截距与COPD患者预后的关系尚不明确｡

本研究通过分析上述通气效率相关指标与慢阻肺急性加重 (acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD) 之间的关系,探讨导致COPD患者病情进展的危险因素,协助评估远期预后及指导治疗｡

1. 一般资料

采用回顾性病例对照研究方法,连续纳入首都医科大学附属北京友谊医院呼吸内科数据库中,自2013年3月至2016年7月,于北京友谊医院心肺运动实验室行心肺运动测试(cardiopulmonary exercise testing,CPET)的慢阻肺患者｡所有入选患者均符合《慢性阻塞性肺疾病全球防治创议》关于慢阻肺的临床诊断标准｡

(1) 纳入标准:

①于我院门诊或病房就诊,明确诊断慢阻肺;

②接受了CPET检查;

③CPET检查前至少6周处于慢阻肺临床稳定状态,且无急性肺部炎症;

④接受CPET检查后规律应用慢阻肺稳定期相关治疗药物;

⑤CPET检查后3年接受了随访｡

(2) 排除标准:

①合并哮喘､支气管扩张症､肺间质纤维化､肺癌等其他慢性肺部器质性疾病;

②合并心律失常､冠心病､心瓣膜病､心力衰竭等影响心脏功能的疾病;以及并发其他系统严重疾病者,如严重肝肾疾病､急性肺栓塞､下肢静脉血栓､恶性肿瘤;

③因神经精神因素或肢体运动能力异常等无法配合完成运动测试;

④随访期间参与肺康复或参与其他研究｡

(3) 剔除标准:拒绝接受随访及失访｡根据上述标准,共纳入慢阻肺患者61例,其中男性55例,女性6例;年龄(66±8)岁;身高(168.05±6.57)cm,体质量(67.64±12.51)kg,BMI(23.96±4.27)kg/m²;吸烟55例,吸烟量(38.83±24.80)包年｡

2. 方法

(1) 静息肺功能:所有患者在运动测试前均接受了静息肺功能测定(Master Screen Body,Care Fusion,Hoechberg,Germany),评估静态气流受限程度,进行肺功能GOLD分级｡

(2) 心肺运动试验(CPET):所有患者均进行了心肺运动试验,患者在CPET前不停用慢阻肺稳定期常规用药,测试前2h内避免吸烟及饮用咖啡因类饮品｡CPET采用渐进式负荷功率递增方案进行症状自限性踏车运动,患者坐于功率自行车上(ViaSprint,CareFusion,Hoechberg,德国),在静息3min和无负荷踏车运动3min后,以5~15Watt/min进行负荷递增运动(个体化坡道方案:FEV₁<1.0l者为5w 2.0l="">FEV₁≥1.0L者为10W/min,FEV₁≥2.0L者为15W/min),鼓励患者持续踏车,直到腿部疲劳无法维持踏车频率>55转/min｡其他提前终止的标准包括:

①无法忍受的呼吸困难､脉氧饱和度(SpO₂)≤88%;

②室性心动过速､新发的房室传导阻滞;

③水平或下移性ST段压低≥2mm;

④血压(BP)≥240/130mmHg(1mmHg=0.133kPa);

⑤运动时SBP从最高点下降≥20mmHg;⑥肢体协调性丧失､头晕､昏厥等症状｡

测试过程中连续记录摄氧量､二氧化碳排出量､分钟通气量､脉氧饱和度､心率､血压､心电图等动态心肺功能指标｡V·E/V·CO₂ slope是通过E(为纵坐标y)与V·CO₂(为横坐标x)进行线性回归得出的,选取的数据为负荷运动起始点至呼吸补偿点(respiratory compensation point,RCP)｡V·E/V·CO₂截距是延长V·E/V·CO₂的回归线至x=0时对应的y值｡

(3) 随访:所有患者均于CPET检查后3年接受了电话或门诊随访,记录了患者接受随访前1年内的稳定期用药情况､慢阻肺急性加重(AECOPD)发生频率｡AECOPD的定义是COPD症状的急性加重,导致应用抗生素或口服皮质类固醇,或住院治疗(即中度或重度急性加重)｡

3. 统计学方法

采用SPSS23.0软件对数据进行统计学分析｡非正态分布采用中位数及四分位间距表示,正态分布计量资料以均数±标准差表示,两组均数比较采用t检验,比较两组间差异采用Mann⁃WhitneyU检验｡计数资料以频数(率)描述,采用卡方检验｡采用二分类Logistic回归模型分析AECOPD与通气效率､运动能力之间的关系｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

1. 患者一般临床资料

根据随访前1年内发生AECOPD的频率,将患者分为慢阻肺病情稳定组(稳定组,29例)和慢阻肺病情加重组(加重组,32例);稳定组定义为患者于随访前1年内未发生AECOPD,加重组定义为患者于随访前1年内发生≥1次中/重度急性加重｡加重组发生AECOPD次数分别为:14例发生1次,11例发生2次,3例发生3次,4例发生5次(其中1例死亡),加重组与稳定组的性别､年龄､BMI､吸烟量､稳定期用药情况均无显著差异,表1｡

2. 患者的静息肺功能

患者在入组时的一秒量(FEV₁)､残气量/肺总量(RV/TLC)及肺弥散量(DLCO)等静息肺功能指标,两组间的比较无显著性差异(表1)｡根据GOLD指南进行肺功能分级,结果示稳定组共有GOLD2级18例,GOLD3级11例;加重组GOLD2级17例,GOLD3级15例｡两组患者的慢阻肺严重程度并不相同,加重组的重度COPD患者占比高于稳定组(46.9%vs.37.9%),但差异无统计学意义 (χ2=0.498, P=0.481)｡

3. 运动心肺功能

61例患者均完成症状自限性运动测试,运动时间为6~12min,其中4例因不能耐受的呼吸困难提前终止运动､未达到无氧阈｡结果示,加重组患者的最大运动负荷量､峰值摄氧量(peak oxygen uptake,p V·O₂)及运动终止后的第一分钟心率恢复值(heart recovery rate,HRR)均明显低于稳定组(P<0.05);两组间的峰值通气量(peak ventilation,p V·E)差异无统计学意义｡与稳定组相比,加重组患者的V·E/V·CO₂截距显著升高,但两组的峰值二氧化碳通气当量(p V·E/V·CO₂)､V·E/V·CO₂斜率､运动高峰时的呼吸储备等均无显著性差异,表2｡

4. COPD急性加重的风险预测

在校正了年龄､BMI､吸烟状况､FEV₁%pred后,V·E V·CO₂截距､HRR≤15bpm和p V·O₂是COPD急性加重的预测指标｡V·E/V·CO₂截距越高､HRR和p V·O₂越低,3年随访时AECOPD的发生风险越高(图1)｡该Logistic模型具有统计学意义(χ²=24.832, P<0.001),模型敏感度为75%,特异度为75.9%｡

本研究回顾性分析了中重度COPD患者的静息肺功能､运动心肺功能与3年随访时前1年内中重度AECOPD发生之间的关系｡结果显示,发生AECOPD组(加重组)患者的V·E/V·CO₂截距显著高于未发生AECOPD组(稳定组),加重组的最大运动负荷､p V·O₂及HRR均低于稳定组;而V·E/V·CO₂截距､HRR≤15bpm和p V·O₂是COPD病情进展的重要风险因素,V·E/V·CO₂截距越高､HRR和p V·O₂越低,发生AECOPD的远期风险越高｡其中,,V·E/V·CO₂截距对于预测中重度AECOPD远期发生风险的意义最大,,V·E/V·CO₂每增高1个单位,发生中重度AECOPD的风险增加37.7%｡

无论是进行COPD病情分级,还是制定稳定期的管理策略,评估AECOPD风险都是至关重要的｡因为AECOPD是加速疾病进展的关键因素,可导致肺功能不可逆的显著下降,增加住院和死亡风险,并可增加心脑血管事件风险｡因此,发掘准确且易于观测的临床预测指标对于防治病情恶化､早期预警不良事件等具有重要意义｡虽然多项研究表明肺活量严重程度与病情恶化和死亡的风险之间存在一定相关性,但各研究的AECOPD发生率的差别较大,提示FEV₁并非精准的独立危险预测因子｡本研究结果也显示,加重组与稳定组在FEV₁绝对值和GOLD分级上均无明显差异｡既往研究表明,COPD病情进展与通气-血流失衡的加重和较低的运动耐量有关,而V·E/V·CO₂之间关系的异常变化反映了COPD患者在运动中的通气-血流匹配失衡｡因此,V·E/V·CO₂关系可用于评估COPD严重程度,确定是否存在合并症,以及评估治疗措施的效果｡Neder等的回顾性研究分析了316例肺功能GOLD1-4级的COPD患者和69例健康者的V·E/V·CO₂的关系,结果发现COPD患者的V·E/V·CO₂截距高于健康者,并随着肺功能的恶化逐渐增高｡Lin等的研究也得到了一致的结论｡

V·E/V·CO₂截距是由运动过程中V·E/V·CO₂的回归线外延至y轴而得｡在没有气体交换的情况下(即V· CO₂=0时),V·E理论上等于生理死腔(dead space,V·D),因此V·E/V·CO₂截距在理论上等同于D｡COPD患者的V·E/V·CO₂截距增加,反映了运动中潮气量减低､生理死腔增加,和/或渐进性通气-灌流不匹配的病理生理改变｡V·E/V·CO₂截距并不会受到动态力学的影响(如V·E/V·CO₂斜率)或CPET测试时间长短的限制(如V·E/V·CO₂最低值),能更准确的反映COPD患者运动中通气效率的下降｡但V·E/V·CO₂截距与临床预后的关系尚缺乏充足的研究依据｡Lin等的研究发现,V·E/V·CO₂截距与静息深吸气量与肺总量比值(IC/TLC)(r=−0.574,P<0.001)､RV/TLC(r=0.588,P<0.001)有较强的相关性,与运动中潮气量与肺总量比值(VT/TLC)的峰值也有较好的相关性(r=-0.503,P<0.001)｡而静息IC/TLC和RV/TLC均是反映静态肺过度充气程度和肺功能储备程度的重要指标,静息IC/TLC是COPD全因死亡和呼吸相关死亡的独立预测因子;峰值VT/TLC则是反映运动中动态肺过度充气的新指标,较传统指标更为稳定｡但V·E/V·CO₂斜率与上述反映静态和动态肺过度充气的参数均无相关性｡上述研究结果间接提示了V·E/V·CO₂截距可能为COPD疾病恶化及不良预后的风险因子｡而本研究直接观察了V·E/V·CO₂截距与3年随访时发生AECOPD事件的关系,结果显示COPD加重组的V·E/V·CO₂截距显著高于稳定组[(7.03±2.88)vs.(5.01±2.43)L/min,P=0.005],但两组间的V·E/V·CO₂斜率和静息肺功能指标并无显著差异｡通过Logistic回归建立的风险预测模型显示V·E/V·CO₂截距是重要的远期风险预测因子(OR=1.377,P=0.016)｡这就为临床评估COPD的严重程度､早期识别不良预后提供了可行的参考指标｡

本研究还显示较低的HRR和P V·O₂与AECOPD的发生具有相关性｡P V·O₂在COPD预后评估方面的意义已在多项研究中报道;较低的HRR与未来COPD恶化的风险之间的相关性也逐渐得到临床研究的证实,来自COPDgene的大样本研究提示HRR≤10次/min可预测5年后COPD加重(RR=1.83,95%CI:1.07~3.12,P=0.027)｡这两项预测指标的准确获得,需要受试者尽最大努力达到极量运动｡慢阻肺患者多存在运动中低氧､骨骼肌功能下降,中重度COPD患者常合并心脑血管疾病,这些因素增加了COPD患者进行高负荷运动测试的风险,易导致患者提前终止运动,无法达到极量运动程度,必然影响P V·O₂和HRR对疾病恶化预测的准确性｡V·E/V·CO₂截距,选取的是RCP之前的数据,无需患者达到极量运动即可获得,用来判断COPD患者的预后具有更好的稳定性和可行性｡

本研究存在一定局限性｡首先,作为单中心､回顾性病例对照研究,本研究的样本量相对较少,可能存在偏倚｡其次,已知前1年的AECOPD发生次数是随后病情恶化的主要预测因素,由于没有记录CPET后第1､2年的AECOPD年发生率,本研究无法评估V·E/V·CO₂截距作为病情恶化预测指标的独立性｡最后,有限的样本量导致本研究无法确定V·E/V·CO₂截距的风险预测的截断值(cut-offpoint),将在后续研究中进一步探讨,通过进一步增加样本量及随访,提高风险模型的预测能力｡

综上所述,V·E/V·CO₂截距是一项在达到极量运动前即可获得的无创指标,能更安全和有效的反映COPD患者通气效率下降的进展｡增高的V·E/V·CO₂截距是AECOPD发生的远期预测因子,为临床评估COPD的病情恶化､早期识别不良预后提供了可行的参考指标｡

参考文献：略

作者：袁玮 聂姗 贾楠 徐秋芬 王浩彦

单位：首都医科大学附属北京友谊医院

来源：心肺血管病杂志2022年7月第41卷第7期