肥厚型心肌病(HCM)是一种常见的遗传性心脏病,主要由编码肌小节蛋白或肌小节相关结构蛋白的基因变异所引起,呈常染色体显性遗传｡ 临床表现以心肌肥厚为主要特征,其中左心室壁受累最为常见,需排除其他心脏疾病､全身性或代谢性疾病导致的心室壁增厚｡HCM是一种全球性的疾病,文献报道其患病率在0.2%~0.5%左右,并常导致多种不良事件的发生,其中心源性猝死(SCD)是其首位死亡原因,也是最严重的并发症之一,构成了沉重的疾病负担｡近年来,随着医学研究的深入和临床诊疗技术的进步,对HCM的认识日益加深,如何优化该病猝死风险的评估与管理仍是临床实践中的重要课题｡

据研究显示,HCM患者心血管死亡的年发生率为1% ~ 2% ,其中SCD､心力衰竭和血栓栓塞是其主要死亡原因,而SCD则占据首位,也是其最严重的并发症之一｡部分HCM患者以SCD为首发表现,常由致命性室性心律失常(如心室颤动)所引起｡早期研究表明,HCM是年轻运动员SCD的最常见原因之一,占比约为6% ~ 13%｡后续研究也提示,SCD主要影响儿童和年龄< 30岁的年轻人,且随着年龄的增长,SCD 的风险逐渐降低,在60岁以上的患者中较为少见｡ 此外,研究还发现,HCM患者的SCD风险在不同性别或种族间并无显著差异｡

SCD的风险评估是HCM患者临床管理中的一个重要组成部分,几十年来,大量的研究聚焦于确定HCM患者SCD的主要危险因素,并据此进行危险分层,从而确定预防及治疗的策略｡目前,有关基因型､临床表型或其他潜在的危险因素已被证实与SCD的风险增加相关,并已被指南推荐用于评估HCM患者的SCD风险｡

1.基因型与猝死

HCM是一种常染色体显性遗传病,约60%的患者可检测到心肌肌小节蛋白基因存在致病/ 可疑致病变异基因,其中,编码肌小节粗肌丝的β⁃肌球蛋白重链( MYH7 ) 和心(MYB脏型肌球蛋白结合蛋白C基因PC3)是最常见的两种致病基因｡在一项纳入4591例HCM患者的注册研究中,2 763例进行了基因检测,其中46%的患者检出致病/可疑致病基因,平均随访5. 4年后发现,携带基因变异者诊断HCM的年龄比无基因变异者早13年,且发生室性心律失常包括首次发生SCD､复苏成功的心脏停搏或安装植入埋藏式心脏复律除颤器(ICD)]的风险是无基因变异者的近3倍｡此外,与携带MYBPC3基因突变者相比,携带MYH7基因突变者的复合终点(包括室性心律失常､心力衰竭､全因死亡､心房颤动､卒中或死亡)风险要高出约1. 7倍｡另一项小型研究也表明,致病性变异的存在与全因死亡､心血管死亡和心力衰竭死亡及SCD风险均独立相关,可使相关事件风险增加约2. 0 ~6. 0倍｡一项纳入51项研究(共计7 675例HCM患者)的 Meta分析深入探讨了基因型与表型之间的关联,结果显示与未携带基因变异者相比,携带致病基因变异者的发病年龄更早,尤其是携带MYH7基因突变者(早近10年)｡ 此外,研究还发现,与携带MYBPC3基因突变者相比,携带MYH7基因突变者更易出现心脏传导异常､室性心律失常和接受心脏移植治疗,且无论携带何种基因突变,其发生SCD的风险均较无基因变异者更高｡

2. 临床表型与猝死

HCM患者心脏重构的几个关键特征常预示着较高的SCD风险｡ 在HCM患者中,左心室室壁厚度的增加(尤其是最大室壁厚度≥30 mm)与SCD风险增加相关,室壁厚度每增加 5 mm,SCD 风险增加1. 3倍,然而,关于极端厚度(≥35 mm)的数据很少｡也有研究发现,左心房内径的大小与SCD风险之间呈正相关｡此外,多项研究表明左心室流出道梗阻(LVOTO)也与SCD风险的增加显著相关｡

在动态心电图检查中,约20% ~ 30%的HCM患者会检测到非持续性室速(≥3个室性期前收缩,频率≥120次/ 分钟,持续时间< 30 秒),这也是SCD的独立预测因子,在年龄< 30 岁的患者中,合并非持续性室速可使SCD风险增加4倍,但在老年患者中却并未发现同样的风险增加效应｡ 此外,尚无证据表明非持续室速的发作频率､持续时间或发生率会对SCD的风险产生影响｡

少数回顾性研究和两个较大的注册研究探讨了关于左心室收缩功能障碍(左心室射血分数< 50% )与HCM患者预后之间的关系,结果一致表明,与左心室收缩功能正常的患者相比,左心室收缩功能障碍者的SCD事件发生率可增加7% ~ 20%｡此外,HCM患者的左心室心尖室壁瘤也是不良心血管事件的危险因素,不仅可增加患者的血栓栓塞和心力衰竭风险,也可使其SCD的风险显著增加｡运动期间血压反应异常是指从静息到最大运动量血压升高≤20 mmHg,或从最大运动量到静息血压降低≤20 mmHg｡报道显示,大约1 / 3的HCM患者会有运动期间血压反应异常,在年龄≤40岁的HCM患者中,异常的血压反应可能与SCD的高风险相关,但其阳性预测准确性较低,且在年龄> 40岁患者中的预后意义尚不清楚｡然而,另一项研究数据则表明,尽管运动期间异常的血压反应与心力衰竭相关的死亡风险增加相关,但与室性心律失常或 SCD风险的增加并不相关｡

心脏 MRI(CMR)检查是目前诊断HCM最准确的方法,其结合钆对比剂延迟强化(LGE)可评估心肌纤维化程度,约2 / 3的HCM患者会出现LGE｡ 研究发现,合并LGE的HCM患者的SCD风险是无LGE者的1. 7倍｡一项前瞻性队列研究发现,在不考虑其他危险因素的情况下,CMR检查提示的广泛心肌纤维化(LGE≥左心室质量的15% )可使HCM患者的SCD风险增加2倍,且与传统危险因素相比,LGE能更好的预测SCD｡Meta分析也证实,在校正其他因素后,LGE每增加 10% ,SCD的风险增加36%｡

3. 其他因素与猝死

研究显示,约有15% ~ 25%的HCM患者至少发生过1次意识障碍(包括晕厥及晕厥前状态),主要是由于室性心律失常､ LVOTO或神经功能异常所致,而非神经性心源性晕厥与SCD风险增加显著相关,在初始评估前6个月内发生晕厥者的SCD风险是无晕厥者的5 倍｡年龄是SCD发生的独立预测因素,且在年轻患者中,非持续性室速､重度左心室肥厚或不明原因晕厥等危险因素似乎对SCD发生风险具有更为显著的影响｡此外,研究还发现,如HCM 患者的一级亲属在年龄< 40岁时发生与HCM相关的SCD,则这些患者自身发生SCD的风险也会增加,尤其是在合并其他危险因素的情况下｡

目前国际上存在多种关于HCM患者SCD的危险分层方法,其中应用较为广泛的是HCM Risk⁃SCD模型,可预测成人HCM患者的5年SCD风险,且被多部指南推荐用于HCM的SCD风险预测｡该模型包括7个因素:年龄､最大左心室壁厚度､左心房内径､左心室流出道压力阶差(LVOTG)､非持续性室速､不明原因晕厥史和SCD家族史｡依据计算结果,若5年SCD风险≥6% ,则定义为高危组;5年SCD风险≥4%但< 6% ,则定义为中危组;5年SCD风险< 4% ,则定义为低危组｡2023年欧洲心脏病学会(ESC) 心肌病指南指出,对于SCD高危组的患者ICD进行一级预防是合理的(Ⅱa类推荐,B 级证据);中危组患者可考虑植入ICD(Ⅱb类推荐,B级证据);在低危组患者中,若CMR检查提示存在广泛纤维化(LGE≥左心室质量的15%)或左心室射血分数 < 50%也可考虑植入ICD(Ⅱb 类推荐,B 级证据)｡

另一个是2020年美国心脏协会(AHA) /美国心脏病学会(ACC) HCM指南推荐的根据患者有无下述7个危险因素来评估SCD风险:SCD家族史､严重的左心室肥厚(≥30 mm)､不明原因晕厥､左心室射血分数< 50%､左心室心尖室壁瘤､动态心电图检测到的非持续性室速､CMR检查提示的广泛LGE(≥左心室质量的15% ),其中前5个为主要危险因素,当合并其中1个主要危险因素时,植入ICD是合理的(Ⅱa类推荐,B级证据),而在此临床决策过程中估测患者的5年猝死风险和死亡率是有用的;当经过临床评估未发现合并主要危险因素时,若患者动态心电图检查发现非持续性室速或CMR检查提示广泛LGE,也可考虑植入ICD(Ⅱb类推荐,B级证据)｡然而,有研究发现,这种方法使得HCM患者的预防性ICD植入率较高,但恰当的ICD治疗率(即对临床判定的室性快速性心律失常实施电击或抗心动过速起搏) 却相对较低,可能原因是该方法高估了个人风险｡

目前,我国尚缺乏针对中国HCM患者的SCD风险预测模型｡国内多项研究比较了上述模型的预测效能,结果显示AHA/ ACC的SCD危险分层方法优于HCM RiskSCD模型,但这些研究均为来自单一中心的数据,可能存在选择偏倚,尚需大样本量､多中心､前瞻性的研究进行验证｡

HCM患者在初诊时应进行SCD风险评估,此后每隔1 ~ 2年或临床状况发生变化时需再次进行风险评估,从而决定预防和治疗措施｡目前,关于药物治疗与HCM患者SCD风险之间的研究较少,早期小型研究探讨了胺碘酮对于HCM合并室性心动过速患者生存率的影响,结果显示胺碘酮与较低的SCD发生率有关],但后续研究则表明,服用药物者(包括β受体阻滞剂､维拉帕米､索他洛尔和胺碘酮)与未接受药物治疗者在SCD风险方面比较差异并无统计学意义｡丙吡胺是一种强效的负性肌力药物,在过去40年中被用于降低HCM患者的LVOTG和缓解症状,且未发现显著的促心律失常作用,但其似乎对SCD的风险并无显著影响｡

心肌肌球蛋白抑制剂是一种新型治疗HCM的药物,主要包括Mavacamten和Aficamten(又称 CK⁃274),其可减少肌球蛋白⁃肌动蛋白横桥的过量形成,从而抑制心肌过度收缩,改善舒张功能｡ 国内外多项研究表明,Mavacamten 可降低HCM患者的LVOTG,改善患者临床症状及心功能等,近期我国国家药品监督管理局也批准了Mavacamten用于治疗纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ~Ⅲ级的成人HCM患者,以改善其运动能力和症状｡Aficamten是第2个进入临床试验的小分子肌球蛋白抑制剂,研究显示其不仅可显著降低患者的LVOTG,还可改善其临床症状､NYHA心功能分级及生物学指标(如射血分数及N末端B型钠尿肽原)｡然而,有关肌球蛋白抑制剂对HCM患者SCD风险的影响尚存在研究空白｡

当前的指南推荐对于静息或最大激发 LVOTG≥50 mmHg､症状严重(NYHA心功能分级Ⅲ~Ⅳ级)和(或)最大耐受性药物治疗后仍有不明原因复发性晕厥的患者,可行室间隔减容术(SRT)改善LVOTO,主要包括外科室间隔心肌切除术(SSM)和室间隔心肌消融术( SMA),后者主要采用 酒精间隔消融术(ASA)｡有研究显示,HCM患者在接受SRT治疗后仍有SCD的残余风险,其中,与接受ASA的患者相比,接受SSM的患者SCD风险(0. 8% /年比1. 0% /年) 更低,校正多因素后,差异具有统计学意义｡

目前,植入ICD被认为是预防SCD最有效的措施,对于既往明确发生过心脏骤停､心室颤动､持续性室速导致意识丧失或血流动力学紊乱的HCM患者推荐植入ICD,而识别那些最有可能从预防性ICD植入治疗中获益的患者仍具有挑战性｡ 当前指南推荐依据患者的个体危险因素､SCD 危险分层､ICD植入后潜在的并发症风险､其他合并症导致的竞争死亡风险及患者意愿等因素来综合考虑以决定是否植入ICD进行一级预防｡回顾性研究显示,对于SCD高风险的HCM 患者,植入ICD可有效终止室速或心室颤动的发作,一级预防的终止率约为3% ~ 4% /年,二级预防的终止率约为10% /年｡研究还发现,使用ICD预防SCD能显著降低HCM相关的死亡率,且这种作用在儿童和年轻患者以及严重左心室肥厚(≥30 mm)的患者中也同样存在｡HCM患者植入ICD后最常见的并发症是由其他心律失常(如心房颤动或窦性心动过速)触发的不恰当放电｡ 然而,由于ICD程控技术的优化可使不恰当放电的频率降至1% /年｡此外,有研究发现,对于植入ICD后反复放电的患者来说,依据患者的年龄及合并症等因素个体化选择抗心律失常药物是合理的,尽管存在药物相关的不良反应,但胺碘酮联合β受体阻滞剂似乎对预防ICD放电有效｡

HCM常合并室性心律失常,包括室性期前收缩､非持续性室速､多形性室速甚至心室颤动,而 SCD也多与室性心律失常密切相关｡β受体阻滞剂和抗心律失常药物是室性心律失常的主要治疗有段,当患者反复出现症状性持续性单型性室速､或抗心律失常药物不耐受或无效以及反复出现ICD不恰当放电时,导管消融可用于减轻患者的心律失常负担,但导管消融能否预防 HCM患者的SCD风险,尚待进一步的研究与探讨｡

近年来,随着人工智能的发展,其在医学领域中的应用越来越多｡ 迄今为止,人工智能在HCM 风险评估方面也显示出巨大的潜力,未来利用人工智能技术整合影像及遗传信息,或许可建立个体化且更精准的HCM风险预测模型以便指导临床决策｡

SCD在HCM的死亡原因中占据首位,同时也是其最具威胁性的并发症之一｡目前,植入ICD被认为是预防SCD最有效的措施,通过风险模型预测及进行危险因素的评估可有助于识别那些可能从预防性ICD植入治疗中获益的患者,随着新药物的获批及人工智能助力下诊疗技术的发展,未来HCM的SCD风险评估与管理或许会有新突破｡