近日，一项发表在《ESC European Journal of Preventive Cardiology》的研究引起了广泛关注，该研究深入探讨了二型糖尿病（T2D）基因风险与体育活动对糖尿病患者心血管结局的影响，为糖尿病的管理提供了新的视角。
1. 研究背景
糖尿病影响着全球超过5亿人，使其易患心血管疾病，这是导致死亡的主要原因之一。尽管在糖尿病管理方面取得了很大进展，但二型糖尿病患者的心血管死亡率仍显著高于非糖尿病患者。同时，肥胖作为二型糖尿病的常见前兆，在全球范围内也呈流行趋势。生活方式相关疾病的发生是遗传易感性、环境因素（如运动和饮食）及其相互作用的结果。运动对降低肥胖、二型糖尿病和心血管疾病风险的有益作用已得到证实。然而，关于T2D遗传风险对心血管疾病的影响以及其与生活方式因素的潜在相互作用，我们所知甚少。
2. 研究方法
2.1 数据来源
本研究使用了英国生物银行（UK Biobank）队列，该队列来自英国普通人群，招募时年龄在40-69岁之间。
2.2 评估指标
2.2.1 多基因风险评分：采用来自UK Biobank的T2D多基因风险评分（PRS_T2D）作为衡量T2D遗传风险的指标。
2.2.2 体育活动评估：使用之前报道的每周代谢当量（MET）分钟数，将数据字段22040转换为MET小时/周来评估体育活动。
2.2.3 疾病结局确定：主要结局为三点主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死和非致命性卒中的复合事件）和四点MACE（在三点MACE的基础上增加了因心力衰竭住院的事件）的发生率。
3. 研究结果
3.1 T2D遗传风险对糖尿病患病率和发病率的影响
3.1.1 患病率：糖尿病患者中PRS_T2D的分布与非糖尿病患者相比向右偏移，PRS_T2D最高的前3%参与者在所有年龄段中2型糖尿病的患病率更高，而PRS_T2D最低的后3%参与者则相反。
3.1.2 发病率：在平均随访4.28年（95%置信区间，3.41-5.15）期间，无糖尿病基线的14180名参与者中，有300人（2.12%）发展为糖尿病。调整年龄、性别和从基线到随访的持续时间后，PRS_T2D较高四分位数的参与者患2型糖尿病的风险显著增加。与PRS_T2D处于第一四分位数的参与者相比，第二四分位数的参与者患2型糖尿病的风险高2.37倍（风险比[HR]，2.37；95%置信区间[CI]，1.53-3.67；P=1.2×10⁻⁴），第三四分位数的参与者风险高3.05倍（HR，3.05；95%CI，2.00-4.67；P=2.6×10⁻⁷），第四四分位数的参与者风险高4.38倍（HR，4.38；95% CI，2.91-6.59；P=1.5 ×10⁻¹²）。
3.2 T2D遗传风险对心血管结局的影响
3.2.1 无糖尿病参与者：PRS_T2D越高，三点MACE（HR，1.11；95% CI，1.06-1.15；P=1.6×10⁻⁶）和四点MACE（HR，1.09；95% CI，1.05-1.14；P=8.7×10⁻⁶）的发生率越高。
3.2.2 糖尿病参与者：较高的PRS_T2D与三点或四点MACE的高发生率无关，这可能与生存偏差以及糖尿病治疗药物（如二甲双胍或噻唑烷二酮）的保护作用有关，因为这些药物对心血管疾病具有保护效应，而在研究随访期间，钠 - 葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2）抑制剂或胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂可能尚未广泛应用。
3.3 T2D多基因风险-体育活动对糖尿病患者心血管结局的影响
3.3.1 整体影响：每10MET小时/周的体育活动显著降低三点MAC的HR（HR，0.988；95%CI，0.980-0.997，P=0.009）和四点MACE的风险（HR，0.988；95% CI，0.980-0.996；P=0.003）。
3.3.2 PRS_T2D分组影响：在PRS_T2D处于第一四分位数的参与者中，每10 MET小时/周的体育活动使三点MACE的风险降低2.4%（HR，0.976；95% CI，0.957-0.996，P=0.016）；在第二四分位数的参与者中，降低2.3%（HR，0.977；95%CI，0.959-0.996，P=0.015）。然而，在PRS_T2D处于第三四分位数的参与者中，体育活动对三点MACE的有益效果消失（HR，0.991；95% CI，0.975-1.008，P=0.297）；在第四四分位数的参与者中，每10 MET小时/周的体育活动名义上增加了三点MACE的HR（HR，1.005；95%CI，0.989-1.022，P=0.515）。对于四点MACE，也观察到了类似的模式。PRS_T2D与体育活动对三点MACE（P趋势交互作用=0.0081）和四点MACE（P趋势交互作用=0.0037）存在显著交互作用，且该交互作用在不调整药物使用和调整药物使用的情况下均稳健，也不受是否调整先前心血管事件史的影响。
3.3.3 胰岛素使用者与非胰岛素使用者的差异：当分别观察非胰岛素使用者和胰岛素使用者时，交互作用在胰岛素使用者中似乎较弱。在胰岛素使用者中，体育活动对MACE的有益效果更强，即使在PRS_T2D处于第四四分位数的参与者中，每10 MET小时/周的体育活动仍具有名义上的保护作用。
3.3.4 对总体死亡率的影响：每10MET小时/周的体育活动降低了总体死亡率，且无论PRS_T2D如何，交互作用均未观察到，这表明观察到的交互作用特定于心血管并发症。
3.4 体育活动对心血管结局的剂量依赖性影响
3.4.1 整体剂量依赖性：通过限制性立方样条分析发现，体育活动强度与三点或四点MACE的HR之间存在非线性关系（非线性P值<0.001）。对于这两种结局，高达约80MET小时/周的体育活动显著降低了心血管结局的风险，但强烈体育活动（>80MET小时/周）倾向于增加三点或四点MACE的风险，尽管效果在统计学上不显著。
3.4.2 PRS_T2D分组的剂量依赖性：在PRS_T2D处于第一或第二四分位数的参与者中，高达80 MET小时/周的体育活动对三点MACE具有显著有益效果，而强烈体育活动既无有益也无害。在PRS_T2D处于第三四分位数的参与者中，无论体育活动强度如何，均未观察到有益或有害效果。显著的是，在PRS_T2D处于第四四分位数的参与者中，虽然高达80MET小时/周的体育活动对三点MACE有益，但强烈体育活动显著增加了三点MACE的风险。对于四点MACE，也观察到了非常相似的关系，即在PRS_T2D处于第四四分位数的参与者中，强烈体育活动显著增加了四点MACE的风险，而在其他四分位数的参与者中则没有。值得注意的是，仅12.7%的参与者（n=3259）报告了超过80MET小时/周的强烈体育活动，且PRS_T2D四分位数之间报告该强度体育活动的参与者比例没有差异。此外，体育活动对心血管结局的剂量依赖性影响不受是否调整先前心血管事件史的影响。分别观察非胰岛素使用者和胰岛素使用者时，强烈体育活动的负面影响仅在非胰岛素使用者中观察到，而在胰岛素使用者中未观察到。
4. 研究结论
体育活动对心血管结局的有益效果在T2D遗传风险高的糖尿病患者中消失，在该亚群中，强烈的体育活动与心血管结局风险增加有关。未来应制定个性化的运动建议，避免过度剧烈运动，并结合对高危个体的基因筛查，以管理T2D和心血管并发症。
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