【摘要】 随着科技和临床医学的发展,心肺运动试验(CPET)的临床应用价值越来越受到关注和重视｡CPET通过连续动态监 测人体运动时肺通气换气功能､心电图､血压､血氧饱和度等指标,并通过分析其相互关系,评价机体的整体功能｡《2022ESC/ERS肺动脉高压诊断和治疗指南》提出,对可疑肺动脉高压的患者,可考虑 CPET来进一步确定肺动脉高压的可能性,并有多项研究提 及峰值摄氧量和二氧化碳通气当量的预测价值｡ 现重点讨论CPET在肺动脉高压中的应用,包括早期诊断､预后评估以及康复指导 的临床意义,其中以预后评估更具临床价值｡

肺动脉高压( pulmonary hypertension,PH) 是指由多种异源性疾病(病因) 和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变,引起肺血管阻力(pulmonary vascularresistance,PVR)和肺动脉压升高的临床和病理生理综合征,继而发展成右心衰竭甚至死亡｡右心导管检查(right heart catheterization,RHC)作为测量肺循环血流动力学的“金标准”应用于临床,但因其有创､放射辐射､置管易失败等缺点,临床应用受到一定限制｡近年来,心肺运动试验( cardiopulmonary exercise test,CPET)由于其无创､简便､可操作性强的特点,在临床上得到广泛应用｡《2022ESC/ERS 肺动脉高压诊断和治疗指南》指出,CPET是一项有效的评估工具,全面评估心肺､代谢､运动功能及呼吸困难的病理生理改变,可用于PH早期诊断､病情评估､康复指导｡

EACPR/AHA曾联合发表《2016 EACPR/AHA 科学声明: 特定患者人群心肺运动试验数据评估建议》,并不断更新,强调CPET在PH诊断､病情评估中的应用｡2015年ESC/ERS联合制定的《肺动脉高压诊断与治疗指南》中, 应用峰值摄氧量 (peakoxygen uptake,peak VO₂ )､通气效率的斜率作为PH患者危险分层的参数之一｡2018 EACPR/ AHA 科学声明指出,在检测潜在的PH或在确诊后评估疾病严重程度方面,CPET主要是通过无创的方式对运动中通气灌注的异常进行量化｡ 在疑似或确诊动脉型肺动脉高压(pulmonary arterial hypertention,PAH)或继发性PH患者中,peakVO₂ ､二氧化碳通气 当量(ventilatory equivalent for carbon dioxide,VE/VCO₂ or EQCO2 ) 和呼气末二氧化碳分压(partial pressure ofend⁃tidal carbon dioxide,PetCO₂)是主要的CPET变量｡目前研究表明,CPET在PH中的应用主要体现在以下三个方面。

1. 1  CPET对PH的诊断价值

Correale等纳入36例疑似PAH的门诊患者,先后接受 CPET和RHC,评估并比较CPET中VE/VCO₂以及RHC中舒张压梯度､经肺压梯度､平均肺动脉压和PVR,确定CPET与RHC血流动力学参数之间可能的相关性｡结果表明在PH患者中,VE/VCO₂与平均肺动脉压(r=0.36,P=0.031)和PVR(r=0.41,P=0.029)均呈正相关｡这意味着CPET 为预测RHC 的结果提供有用的信息｡RHC作为诊断PAH的金标准,是一种有创检查,而CPET能够通过无创的方式预测RHC的参数,为早期诊断PAH提供了新思路｡

Held等纳入分析了42例确诊慢性血栓栓塞性肺动 脉 高压( pulmonary hypertension due to chronicthrombotic and / or embolic disease, CTEPH) 的患者和51例正常对照组的CPET参数数据发现,CTEPH 患者与对照组之间的VE/VCO₂斜率､氧通气当量(ventilatory equivalent for oxygen,VE/VO₂or EQO₂ )､EQCO₂ ､肺泡⁃动脉氧分压差 (alveolar⁃arterial oxygenpartial pressure difference,PA⁃aDO₂ )､PetCO₂ ､动脉⁃呼气末二氧化碳分压差( arterial to end⁃tidal carbondioxide tension difference,Pa⁃ET CO₂) 有显著差异(P<0.001)｡ P_a⁃ETCO₂ 是敏感性最高(85.7%)､特异性最高(88.2%) 的唯一参数｡4⁃P⁃CPET,一项包括 VE/VCO₂斜率､PA⁃aDO₂ ､P_a⁃ETCO₂ ､PetCO₂ 的四项综合评分,交叉验证后敏感性为83.3% ,特异性为92.2%｡在42例CTEPH患者中,超声心动图提示PH的为29例(69%),未见异常的为13例(31%)｡ 所有右心室收缩压正常或无法测量的患者,CPET数据均提示病理异常｡13例患者中有12例(92%)通过 CPET评分检测出异常｡因此,在怀疑CTEPH伴PH但超声心动图未见异常时,CPET是一种有效的无创诊断工具,其中4⁃P⁃CPET评分特异性最高､敏感性较高｡

CPET 作为一项无创检查,对PH的诊断具有一定价值,但不能完全替代RHC,目前仅作为补充诊断或辅助诊断,期待有更多前瞻性､多中心的大样本临床研究进一步验证

1. 2  CPET 对 PH 的预后评估

一项研究认为运动通气异常可以强有力地预测PH的预后｡研究纳入116例平均肺动脉压(35±1)mm Hg(1 mmHg=0.1333 kPa)的患者[年龄(64±1)岁],接受 CPET及RHC,随访24个月,比较存活者(n= 87)和非存活者(n=29)的CPET基线特征｡ 发现两组之间 VE/VO₂(42.1±2.1vs56.9±2.6) 和VE/VCO₂(47.5±2.2vs64.4±2.3)有显著差异(P≤0.005);peakVO2≤10.4mL/(min·kg)的患者在未来24个月内死亡风险增加1.5倍,VE/VCO₂≥55者为7.8倍,肺泡⁃动脉氧分压差≥55mmHg为2.9倍,VE/VCO₂斜率≥60为5.8倍｡研究结果表明,临床指南应考虑增加除反映peakVO₂外,对预后具有重要价值的通气效率参数｡

Morris等纳入25例PH女性[年龄(54±11)岁,体重指数(31±7)kg/m2]参加运动疗法试验｡ 纳入者连续10周完成24~30次有监督的心肺运动训练,训练强度为心率储备的70%~80%,每周3次,每次30~45min｡训练前后受试者均进行CPET测试和6分钟步行试验,并依据6分钟步行试验距离的变化,将25例受试者分为三组,10例为HI组(High,>42m),11例为LI组 (Low, 0~42m), 4例为NEG组(Negative,<0 m)｡ 结果发现,HI组与NEG组相比,VE/VO₂ (P=0.02)､VE/VCO₂ (P=0.002 )､PetCO₂(P=0.016) 和潮气量(P=0.016) 峰值均有所改善｡与NEG组相比,LI组的VE/VCO₂峰值(P=0.003)和潮气量峰值(P=0.041)均有所改善｡ 以往的研究表明,通气效率(VE/VCO₂)降低与PH患者预后不良相关;本研究的结果表明,VE/VCO₂降低导致PH患者的肺功能下降,是PH患者的步行距离与死亡率之间相关性的病因学基础｡

van der Plas等研究了与肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP)升高相关的无创运动参数,它对特发 肺纤维化( idiopathicpulmonary fibrosis,IPF)患者生存率有预测价值｡ 从间质性肺疾病数据库中,回顾IPF患者连续2周内进行CPET 和超声心动图检查的记录(n=38) 发现,11例(29%)患者 PASP升高(≥40mmHg)｡ 从所有无创CPET参数来看,只有在无氧阈值时,PASP≥40 mm Hg的患者与 PASP<40mmHg患者的VE/VCO₂ 有显著差异,ROC曲线下面积0.77(95%CI0.569~0.970,P=0.026),预测PASP≥40 mm Hg的临界值为45.0｡VE/VCO2> 45.0 的患者生存率明显低于VE/VCO2≤45.0 的患者(P=0.001)｡相比之下,PASP并不能预测生存率｡VE/VCO₂是唯 一 与PASP升高相关的CPET参数,是更准确地评估早期发现肺血管损伤的无创标志物,能IPF患者预后｡

孙行行通过与超声心动图参数三尖瓣环收缩期 位 移 (tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)比较,探索运动耐量､通气有效性参数对先天性心脏病相关性肺动脉高压(congenital heart diseaseassociated with pulmonary arterial hypertension, CHD⁃PAH)患者疾病严重程度的评估价值｡ 研究回顾性分析了2011年10月—2017年7月在上海市肺科医院肺循环科明确诊断的85例CHD⁃PAH患者和30 例年龄和性别匹配的健康对照者｡所有CHD⁃PAH患者均进行肺功能检查､超声心动图､CPET及RHC,并收集相关的临床数据,健康对照组进行了肺功能和CPET检测｡研究发现CHD⁃PAH患者与健康对照组相比,患者的运动耐量､心脏功能以及通气有效性均严重受损｡修补组和未修补组中,peakVO2与PVR均有相关性(r=-0.442,P<0.001;r=-0.325,P=0.017),但与N 末端脑钠肽前体不相关(r=0.277,P=0.007;r=0.021,P=0.865)｡两组中TAPSE与N末端脑钠肽前体(r=-0.30,P>0.05;r=0.24,P>0.05)和PVR(r=-0.21,P=0.16;r=-0.24,P=0.04)均无相关性｡ 这表明运动耐量的参数peakVO₂较TAPSE可能更具有反映患者疾病严重程度的优势｡

另一项研究探索其预测特发性肺动脉高压(idiopathic pulmonary arterial hypertension,IPAH) 临床预后｡纳入64例IPAH 患者,均进行6分钟步行试验､心肺运动功能等相关检查, 平均随访(29.1±15.4)个月,对研究人群的基线水平进行分析｡ 结果发现,与未发生临床恶化事件(non⁃clinical worsening,non⁃CW) 组 相 比, 发 生 临 床 恶 化 事 件 (clinical worsening,CW)组的无氧阈时摄氧量(VO₂at anaerobic threshold,VO2at AT)､peak VO₂ ､峰值氧脉搏显著降低,无氧阈时二氧化碳通气当量 (VE/VCO₂atanaerobic threshold, VE/VCO₂at AT ) 明 显 升 高｡在CPET 参数中,peak VO₂(HR=0.702,95% CI 0.598~0.823,P<0.0001) 和VE/VCO₂at AT(HR=1.040,95% CI 1.017~1.064,P<0.001)是预测CW 的显著相关因素｡多因素回归模型中显示peak VO₂ ､VE/VCO₂at AT､心脏指数(cardiac index,CI) 是研究人群CW 的独立预测因素｡ 研究表明 peak VO₂､VE/VCO₂at AT､静息CI 对预测IPAH患者的临床预后具有重要意义｡

右心室功能是IPAH患者运动不耐受和预后的主要决定因素｡Badagliacca等评估右心室超声心动图和CPET对这些患者长期预后的增量预后价值｡研究纳入130例IPAH患者进行前瞻性随访,结果在平均随访(528±304)d的时间内,54例患者出现了CW(53%)｡ 加入超声心动图和CPET变量后,峰值摄氧量脉冲(peak VO₂/心率) 和右心室面积变化分数( rightventricular fractional area change,RVFAC)提高了预后模型的效力(ROC0.81vs0.66,P=0.005)｡与高RVFAC+高氧脉冲相比,低 RVFAC+低氧脉冲患者和高RVFAC+ 低氧脉冲患者的风险比分别增加了99.8和29.4(相对风险分别为41.1和25.3)(P=0.0001)｡ 因此,超声心动图联合CPET可提供相关的临床和预后信息,低RVFAC+低氧脉冲的患者具有特别高的临床恶化风险｡

Badagliacca等探究了CPET在PH患者随访中的临床意义｡将治疗1年后non⁃CW的特发性､遗传性和药物性PAH患者分别纳入推导组(n=80) 和验证组(n=80),随访3年｡结果41例推导组患者在(722±349)d内发生 CW(51.2%)｡WHO 分类与CI变化(Δ)和右心房压力绝对值是CW的独立预测因子｡在加入CPET变量后,peak VO₂和ΔCI各自提高了预测模型的有效性｡ROC 导出的ΔCI peak VO₂截止值分别为0.40L/(min·m2)和15.7mL/(min·kg)(≥60%预测值)｡29例验证组患者在(710±282)d内出现CW(36.2%) peak VO₂和ΔCI临界值的不同组合定义了4组｡对于高ΔCI和高peak VO₂组合,1年､2年和3年无事件生存率均为100%;低ΔCI/高peak VO₂分别为100%､88%和71%;高ΔCI/低 peak VO₂分别为80%､54%和40%;低ΔCI/低peak VO₂分别为72% ､54%和33%｡研究表明基线peak VO₂和随访期间CI变化的组合对特发性､遗传性和药物诱导的PH低危患者的预后具有重要意义｡

上述研究表明,CPET能够对PH作出预后评估,尤其peak VO₂ ､VE/VCO₂对预测PH患者的临床预后具有重要意义｡

1.3   CPET对PH的康复指导

Missana等表明CPET及运动训练对运动能力､生活质量和心脏功能具有有益影响｡ 该研究纳入11例病情稳定的 PH 患者,接受8周的运动训练(每周3次有氧训练,每天在家进行规定的运动),心肺康复前后应用超声心动图､CPET､SF⁃12项生活质量问卷等进行临床评价｡ 结果显示患者CPET最大功率(P=0. 008)和持续时间(P=0.001)有所提高,无氧阈值和peak VO₂显著提高(P=0.01,P=0.03)｡超声心动图提示右心室收缩储备能力,即纵向收缩期峰值应变显著改善[(-3.9±4. 7)% ,P=0.03]｡ 该研究表明,以CPET为核心的心肺康复治疗可提高PH患者的生活质量和运动能力,解释了PH康复的临床益处｡

Schwaiblmair等量化了PH患者经过心肺运动训练后CPET的参数变化｡ 该研究纳入了49例 PH患者,平均肺动脉压为45mm Hg,在特定药物(钙通道阻滞剂､内皮素受体拮抗剂､前列腺素和/ 或磷酸二酯酶抑制剂)治疗后,接受3个月的心肺运动训练｡ 训练前后患者均进行CPET,比较检查参数变化｡ 研究结果发现,peak VO₂[(14.0±1.0) mL/(min·kg)vs(15.7±1.1)mL/ (min·kg)]显著改善(P<0.001)｡

运动训练可以改善 PH患者的心肺功能储备､血流动力学､骨骼肌力量､精神心理状态及生活质量等｡以 CPET为运动指导,以递增功率训练为运动核心,积极鼓励 PH 患者参加运动康复计划,改善 PH患者临床症状与预后。

目前的研究表明,在评估PH患者临床疗效和预后方面,CPET是RHC的一个相关补充｡peak VO₂ VE/VCO₂对预测PH患者的临床预后具有重要意义｡除针对多种生物途径的一线联合药物治疗,辅以CPET,包括心肺康复训练等运动治疗,可以显著改善患者临床症状｡ 越来越多的证据显示了CPET在PH早期诊断､预后评估以及康复指导中的价值｡期待更多的大规模循证医学研究证实临床参数更多的诊断和预后信息,分析CPET越来越多的临床应用价值｡

参考文献：略

作者：何璐 吴镜

单位：成都市第三人民医院老

来源：心血管病学进展2024 年6月第45卷第6 期