妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy,HDP)是孕妇中最常见的妊娠并发症,是孕产妇和新生儿发病及死亡的主要原因｡在全球有5%~10%的育龄女性在妊娠中经历过HDP,并且其发病率在过去几十年中仍不断增加｡2011年,美国心脏协会已将HDP视为心血管疾病的独立危险因素,现已纳入女性风险评估和预防脑卒中及心血管疾病的指南,HDP可能导致不良妊娠结局的发生,如胎儿生长受限､胎儿窘迫､早产､胎儿宫内死亡､死产和新生儿窒息等,增加母子两代人患慢性高血压､外周动脉疾病､冠状动脉疾病､心力衰竭､心律失常等心血管疾病风险｡然而,HDP与心血管疾病的关联机制尚无定论｡因此,针对具有潜在风险的孕妇进行早期识别并开展针对性的预防和治疗,可以有效预测HDP,降低不良妊娠结局风险,不仅能够为临床的早期干预提供新的思路,也能减少未来心血管疾病风险的积累｡

1.1识别具有高危风险的孕妇

由于HDP在早期没有显著的临床症状,直到妊娠晚期才出现一系列症状,因此重视HDP的早期筛查显得尤为重要｡研究表明,随着妊娠年龄增加,孕妇对妊娠期间血流动力学状态改变的适应能力下降,小动脉舒张功能减退及氧化应激增强,增加HDP发病风险｡另外,因HDP具有高度的遗传易感性,母体及胎儿的遗传因素均会导致其风险增加,既往有HDP病史或家族史的孕妇更容易发生HDP｡初产妇､肥胖､多胎妊娠都会使孕妇负担更大的循环血容量,导致腹内压显著增加,使流向终末器官的血流量减少,导致子宫-胎盘缺血､肾小球病伴蛋白尿､高血压及血小板减少｡

1.2早期预测子痫前期风险

子痫前期是HDP类型中一种严重危及生命的妊娠并发症,指在妊娠20周后首次检测到血压升高(血压≥140/90mmHg,1mmHg=0.133kPa),并伴有蛋白尿(24h尿蛋白≥0.3g或试纸检测≥1+)和/或其他终末靶器官功能障碍,如呼吸､循环､肝肾功能受损､凝血功能及神经功能障碍等,进一步可区分为早发型子痫前期(妊娠<34周)和晚发型子痫前期(妊娠≥34周)｡子痫前期病因目前尚未明确,多数研究认为其病理生理学改变可分两个阶段:一是母体､胎儿和遗传因素会增加发生子痫前期风险,由于血管内滋养层细胞浸润不足和随后的螺旋动脉重塑障碍导致子宫-胎盘血流灌注不足;二是氧化应激触发胎盘抗血管生成因子———可溶性FMS样酪氨酸激酶1(FMS-like tyrosine kinase 1,sFlt-1)和可溶性内皮因子(soluble endoglin,sENG)的释放,其升高会导致胎盘生长因子(placental growth factor,PIGF)和血管内皮生长因子等促血管生成因子相对降低,进而导致胎盘和母体循环中广泛的内皮细胞功能障碍,从而发生子痫前期､胎儿生长受限和胎盘早剥等不良结局｡

《妊娠期血压管理中国专家共识(2021)》指出对所有孕妇均应进行子痫前期风险评估,尤其是具有高危风险因素的孕妇,如高龄(≥35岁)或低龄(≤18岁)､既往有子痫前期病史､有子痫前期家族史､孕前患有慢性高血压或糖尿病､初产妇或两次妊娠间隔≥10年､多胎妊娠､体重指数≥28kg/m2等｡

几十年来,子痫前期的预测和预防一直是深入研究的目标｡为了预测子痫前期,已评估许多血液学检测指标､分子表型分析指标､动脉硬化检测指标等方法｡

（1）血液检测指标:欧洲心脏病学会妊娠期心血管疾病指南指出,血管生成因子已被评估为预测子痫前期发病的筛查工具｡在妊娠中期测定的sFlt-1/PlGF比值可用来预测孕晚期HDP的发生及其严重程度｡亚洲疑似子痫前期孕妇短期预后预测研究是一项前瞻性､多中心研究,在亚洲的25个地点招募了764名妊娠20+0至36+6周的孕妇,发现sFlt-1/PlGF比值≤38对1周内排除子痫前期具有较高的阴性预测值(98.6%,95%CI97.2%~99.4%),灵敏度为76.5%,特异度为82.1%｡sFlt-1/PlGF比值>38可预测4周内子痫前期的发生风险,阳性预测值为30.3%(95%CI23.0%~38.5%),灵敏度为62.0%,特异度为83.9%｡此外,有研究发现sFlt-1/PlGF比值与动态血压参数呈正相关,PIGF浓度与夜间高血压呈负相关,且与非勺型变化增加相关｡因此,在妊娠28+0至33+6周将两者联合使用可提高预测接下来两周内发生子痫前期的能力[曲线下面积(area under the curve,AUC):0.976]｡

Akolekar等在单胎妊娠1113周的孕妇中应用母体因素、子宫动脉搏动指数、平均动脉压、妊娠相关血浆蛋白A和PIGF等指标进行了妊娠早期筛查,联合sFlt-1/PlGF比值进行妊娠中期的重新评估后,可以预测高达96%的早发型子痫前期病例和54%的所有子痫前期病例｡在妊娠中期队列中(妊娠16~24周),检测母体血浆中的代谢组标志物鞘磷脂(sphingomyelins,SMC28:1､SMC30:1)､溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine,LysoPCC19:0)､溶血磷脂酰乙醇胺(lysophosphatidylethanolamine,LysoPEC20:0)､1,3-丙二醇可以准确预测子痫前期的发展,且区分子痫前期的能力与sFlt-1/PlGF比值相当(AUC:0.868比0.604)｡

日本学者观察到妊娠早期母体血清白细胞､单核细胞及中性粒细胞计数与HDP发生率呈正相关,提供了可以更早预测HDP的证据｡此外,尿酸可能潜在影响了血管内皮功能,扰乱螺旋动脉形成过程,妊娠早期的血清尿酸水平增加可能预测子痫前期的后期发展,欧洲高血压指南建议将尿酸作为HDP的检查项目,应更密切地跟踪那些水平较高(>240μmol/L或300μmol/L)的女性｡

（2）分子表型分析：研究发现，母体血浆中的循环游离DNA分子(circulating free RNA,cfRNA)均携带有人体组织的独特信息,其表达特征可用于妊娠早期及中期的子痫前期风险评估｡DeBorre等证明了早发型子痫前期与母体血浆甲基化差异的变化具有相关性,从而在妊娠9~14周出现症状前就能够进行子痫前期风险分层｡Rasmussen等分析了1840名孕妇的2539份血浆样本中的cfRNA,是迄今为止收集到的最广泛､最多样化的妊娠转录组数据集,鉴定出7个差异表达基因:紧密连接蛋白(claudin7,CLDN7)､妊娠相关血浆蛋白A2(pregnancy-associated plasmaprotein-A2,PAPPA2)､核仁小RNA14A(small nucleolar RNA,c/dbox14A,SNORD14A)､细胞骨架蛋白(pleckstrin homology,MyTH4 and FERM domain containingH1,PLEKHH1)､MAGE家族成员A10,肿瘤特异性抗原(mage family member A10,MAGEA10)､TLE家族成员6,皮质下母体复合体成员(transducin-like enhancer of split6,TLE6)和脂肪酸结合蛋白1(fatty acid binding protein1,FABP1),利用这些基因的已知特征开发出一个logistic回归模型来预测子痫前期风险,AUC为0.82,灵敏度为75%,阳性预测值为 32.3%。Moufarrej等在妊娠5~16周的子痫前期预测中发现了18个基因的cfRNA水平保持不变,这一结果为在妊娠早期预测子痫前期提妇供风了险分,而子不学受证相据关,偏也倚意因味素着(该如方孕法产可妇用年于龄评､估体孕重产指数及种族)的影响｡

此外,研究发现子痫前期孕妇的循环微粒相关蛋白表达与健康孕妇相比存在明显差异,在妊娠10~12周对孕妇进行循环微粒分子表型分析可预测35周内发生子痫前期的风险,对于筛查呈阳性的孕妇可以进一步采用聚类分析方法进行子痫前期风险分层(AUC:0.790)｡

最新一项关于HDP的全基因组关联研究发现,母体DNA序列变异与子痫前期具有相关性,突出了参与血管生成和内皮功能的基因､利钠肽信号转导基因､肾小球功能基因以及免疫失调基因在HDP发病机制中的作用｡根据基因位点得出的HDP多基因风险评分可在出生后的任何时间进行计算,不仅可以在孕前预测女性的HDP风险,而且不受第一胎风险因素的影响｡因收缩压与HDP之间具有高度的遗传相关性,故建立多基因风险评分收缩压,在测试队列中进行验证时发现子痫前期发生率与多基因风险评分子痫前期+收缩压的百分位数分布呈正相关,将多基因风险评分收缩压与多基因风险评分子痫前期线性组合可提高HDP的预测效果｡

（3）动脉硬化指标评估心血管功能:研究表明,脉搏波传导速度、血流介导舒张功能(flow mediated dila-tion,FMD)或前臂血流、血液波形幅度、颈动脉内膜中测工具｡

颈-股动脉脉搏波传导速度(carotid-femoral pulse wave velocity,cfPWV)被认为是大动脉僵硬度评估的金标准,是心血管疾病的独立预测因子｡妊娠期间cfPWV的正常限值尚无报道,但对于健康非妊娠女性来说,cfPWV的正常值应<10m/s｡在子痫前期高危女性中,cfPWV增加时早发型子痫前期的检出率为82%,当与sFlt-1联用时,早发型子痫前期的检出率可增加至92%,晚发型子痫前期的检出率增至50%,是单独用cfPWV(20%)的2.5倍(假阳性率为10%)｡

FMD是公认的内皮功能障碍标志物。研究发现,孕妇的FMD随着孕周的增加而逐渐降低,在妊娠32~34周时检测FMD可能预测子痫前期的发展(AUC0.712,灵敏度为69%,特异度为68%),使用3%为截断值时可获得较高的阴性预测值(96.7%)｡增强指数(augmentation index,AI)是预测动脉硬化的重要指标之一,对评估心血管功能也有重要意义｡在子痫前期的亚临床阶段可观察到较高的增强指数｡增强指数与中心收缩压等其他变量相结合可用于风险建模｡

子痫前期早期评估及预测的相关研究见表1｡已有越来越多的研究重视HDP的预测和预防,虽然已有许多新的发现,但目前还不能完全适用于临床,对这些标志物进行正确的评估和解释将有助于指导临床决策,达到早期识别及降低风险的目的｡

临床证据表明,HDP的预防和早期干预可将早发型子痫前期的发生率降低82%,将早产的发生率降低62%｡目前,HDP的早期预防可考虑生活方式干预以及部分药物干预两大方面｡

2.1孕前优化血管功能

HDP 的早期预防应始于孕前阶段,孕前优化心血管功能可降低子痫前期的发生风险。国际妇产科联盟建议子痫前期的筛查和预防应结合母体因素和平均动脉压,应详细了解病史,充分考虑年龄､血压､靶器官损害及合并其他疾病等情况,对有慢性高血压的女性进行规范化的继发性高血压筛查､评估及调整降压药,对HDP高危女性应结合临床､生化和/或超声风险标记等检查,完善超声心动图､颈动脉超声､血管内皮功能以及动脉硬化检测,进行全面､综合评估,以期达到优化的备孕条件｡

2.2合理控制血压范围

中华医学会高血压学组专家建议,对于无危险因素的 HDP 女性应将血压控制在<140/90 mmHg,合并靶器官损害的 HDP 女性应将血压控制在<135/85 mmHg。对于孕前已患有慢性高血压的女性,除非血压<110/70 mmHg 或出现症状性低血压,建议继续接受已有的安全降压治疗方案或换用另一种替代降压方案。另有研究表明,在妊娠20周出现血压轻中度升高(130~139/80~89mmHg)也应采取严格的血压控制策略(血压目标<130/80mmHg),从而降低严重高血压和子痫前期的发病风险｡

此外,孕前及妊娠早期的血压变化与发生HDP以及胎儿胎盘灌注不良等其他并发症的风险有关｡未来心血管死亡风险会随着妊娠期间测得的最高舒张压的升高而显著增加｡因此,女性不应忽视自身的血压水平,将血压控制在正常范围内是预防HDP及不良妊娠结局发生的关键｡

2.3生活方式干预

饮食是预防HDP的一个关键因素｡研究表明,富含类黄酮化合物的食物在孕前和妊娠期间的饮食模式中有助于降低HDP的发生风险,它们可以促进一氧化氮的生物活性,减少炎症途径,降低血管阻力及动脉僵硬度,从而改善血管功能｡维生素C､维生素D､姜黄素等均可作为促进一氧化氮生成和增加生物利用度的辅助因子｡流行病学研究表明,孕前3年内的健康饮食模式,如摄入足够的蔬菜､水果､豆类､坚果和鱼类,少摄入红肉和加工肉类,并采用终止高血压膳食(dietary approaches to stop hypertension,DASH)方式可以降低一般孕妇人群发生HDP､早产等不良妊娠结局的风险｡补钙也是预防HDP的重要手段之一,研究表明,钙摄入量与HDP的发生之间呈负相关,在妊娠期补钙可降低子痫前期､新生儿死亡及早产的发生风险｡《中国孕产妇钙剂补充专家共识(2021)》推荐所有孕妇从孕中期开始直至分娩,每天应补充钙剂至少600mg,对于HDP高危风险孕妇,每日应补充钙剂1000~1500mg,以达到预防HDP的获益｡

运动管理是孕妇在生活方式管理方面的重要一环｡大量证据表明,孕前和妊娠期间的体力活动可将发生子痫前期的风险降低约40%,每周2~7次､每次30~60min的有氧运动可显著降低HDP的发生率｡妊娠体重增加过多是孕产妇和新生儿发生不良妊娠结局的独立危险因素｡一项前瞻性队列研究表示,在妊娠早期(孕0至20+6周),体重增加≥0.28kg/周的孕妇发生HDP的风险比体重增加≤0.14kg/周的孕妇增加36%(RR=1.36,95%CI1.11~1.67;P=0.003)｡在妊娠期间以生活方式干预可将体重增加减少0.7kg,并将剖宫产率减少9%(OR=0.91,95%CI0.83~0.99)｡

当前,已有一级证据表明产前结构化饮食和基于身体活动的生活方式干预与减少孕期体重､降低孕产妇和新生儿不良结局的风险相关｡因此,在世界各地的常规产前护理和政策中都应强调实施此类干预措施｡

2.4药物干预

当前明确治疗子痫前期的唯一方法是分娩,但其通常伴有早产等并发症,增加新生儿患病风险｡目前正在研究改善妊娠期并发症的药物,包括阿司匹林､甜菜根汁､褪黑素､他汀类药物､二甲双胍､柳氮磺胺吡啶､质子泵抑制剂､新型分子靶向药物(小干扰RNA)､重组蛋白(重组人PlGF､重组人活化蛋白C､重组人松弛素2､重组抗凝血酶)等｡

2.4.1 阿司匹林

美国妇产科学会建议对至少有个高危因素(子痫前期病史、多胎妊娠、慢性高血压、糖尿病、慢性肾脏病或自身免疫性疾病)或至少有两个中危因素(小于胎龄儿、肥胖、子痫前期家族史、社会经济因素、年龄>35岁或个人病史因素)的孕妇应在妊娠12~16周开始服用75~100mg 阿司匹林,可使发生子痫前期和相关不良结局的风险降低10%~20%｡基于早孕期多变量风险预测及阿司匹林预防试验表明,每天服用150mg阿司匹林的预防方案能将子痫前期高风险孕妇的早产发生率降低62%｡一项临床随机对照试验表明,对于子痫前期高风险且sFlt-1/PlGF比值≤38的孕妇在妊娠24~28周停用阿司匹林预防早产的效果与服用阿司匹林至36周的效果相当,同时可降低围产期出血风险｡

2.4.2甜菜根汁及褪黑素

研究表明,富含硝酸盐的甜菜根汁是预防HDP的潜在候选药物,通过硝酸盐-亚硝酸盐-一氧化氮途径产生的一氧化氮可通过抗氧化和增加血管内皮细胞功能等机制有效降低急性期､短期及中期的血压而不会影响心率｡当甜菜根汁和运动结合时可以更好地改善心血管功能｡有研究发现,子痫前期孕妇的褪黑素水平在血清及组织中出现异常,其缺乏程度与子痫前期严重程度呈正相关｡由于褪黑素具有天然的抗氧化､抗炎等作用,可刺激抗氧化酶(如谷胱甘肽过氧化物酶)活性,促进血管生成,有作为预防子痫前期的辅助药物的潜力｡此外,外源性给予褪黑素在子痫前期患者中可能具有补充治疗的作用｡

2.4.3 潜在的治疗靶点

sFlt-1在动物模型中，sFlt-1过表达会产生子痫前期的症状,并与疾病的严重程度相关。sFlt-1作为潜在的治疗靶点已在动物模型中开展了多项相关研究。

动物模型研究表明,普伐他汀可以逆转与子痫前期相关的妊娠特异性血管生成失衡,恢复血管内皮功能,减少氧化应激和炎症损伤｡但也有人担心他汀类药物在妊娠期间的安全性,目前还没有大型临床试验证明其疗效,必须在更大规模的随机对照试验中进行研究｡二甲双胍､柳氮磺胺吡啶均可以减少由炎症介导的sENG与sFlt-1释放,改善血管内皮功能,成为预防子痫前期的潜在候选药物｡埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂,能够改善动物模型中sFlt-1过表达引起的子痫前期症状,降低sFlt-1转基因小鼠的血压水平｡然而,在一项大型双盲､安慰剂对照试验中未发现该药物可以延长妊娠或降低sFlt-1水平｡将埃索美拉唑与二甲双胍等其他疗法联合使用可能比单独使用埃索美拉唑更有益｡此外,小干扰RNA是一类新兴的靶向药物,可通过小干扰RNA调节抑制胎盘中sFlt-1的产生｡在小鼠和狒狒模型中的研究均表明,静脉注射单剂量小干扰RNA可改善子痫前期的临床症状和体征,延长妊娠期,而不会对发育中的胎儿造成不良后果｡

2.4.4重组蛋白

子痫前期预防和治疗的另一项创新是注射重组蛋白的相关研究｡重组人PlGF是sFlt-1的一种配体,已在啮齿动物和灵长类动物模型中进行了疗效研究,证明注射重组人PlGF可以降低子痫前期动物模型中升高的血压和sFlt-1水平｡一项前瞻性临床随机试验发现,重组人活化蛋白C具有抗血栓､纤溶和抗炎作用,可以安全地延长妊娠期及改善围产期结局｡重组人松弛素2可有效降低子痫前期大鼠的血压,改善子宫-胎盘灌注,已被评估为子痫前期的潜在治疗药物｡此外,研究发现,抗凝血酶具有抗炎和抗凝特性,可能在早发型子痫前期方面发挥治疗作用｡日本开展了一项研究评估抗凝血酶γ治疗重度早发型子痫前期的疗效,发现抗凝血酶γ与血浆源性抗凝血酶具有生物等效性,在妊娠24~32周静脉补充抗凝血酶γ可以延长妊娠期1周左右｡

未来,通过促血管生成因子途径恢复血管平衡可能是预防HDP及延长妊娠期的有效策略｡

虽然HDP在过去几十年中被描述为一种母体并发症,但其真正的病因和病理生理学机制仍然未知,HDP相关并发症仍然威胁着孕产妇和胎儿的生命健康,HDP与母子两代的心血管疾病,如冠状动脉疾病､外周动脉疾病､心力衰竭和心律失常等具有更大的风险相关,是女性心血管事件链中的初始环节｡建议对具有潜在风险因素的女性进行HDP分型及风险预测,制定个性化的妊娠及心血管随访计划,从而实现HDP到心血管疾病的一体化临床监测和干预｡尽早识别高危年轻女性,减少HDP及不良妊娠结局的发生,对降低母子两代人的心血管风险具有重要意义｡

参考文献：略

作者：屈春乐 杨宁 李玉明

单位：天津大学泰达国际心血管病医院 天津康汇医院

来源：《中华高血压杂志(中英文)》网络首发论文