编辑推荐 ：近日，中国医学科学院阜外医院刘芳超、周涛等基于全国范围的前瞻性队列分析发现，中国人内脏脂肪指数（CVAI）升高与心血管疾病（CVD）发病风险增加相关，且对女性的影响显著高于男性。以下将研究原文分享给大家。
心血管疾病（CVD）是导致全球疾病负担的主要原因，因此，尽早识别 CVD 高危人群并及时采取有效干预措施对于减轻这一负担至关重要。
超重和肥胖是 CVD 的重要危险因素，全球大多数国家（包括中国）的肥胖患病率持续上升。体重指数（BMI）是目前最常用来评估患者肥胖状态的指标，但只能反映整体的肥胖情况，并不能准确反映局部脂肪组织的分布。越来越多的研究表明，局部脂肪堆积（如内脏脂肪）与 CVD 关联更为密切。2016 年，我国学者利用年龄、BMI、腰围、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标，构建了中国人内脏脂肪指数（Chinese visceral adiposity index，CVAI），以更好地反映中国人群的内脏脂肪分布特征。
虽然既往研究证明 CVAI 升高与 CVD 发病风险增加显著相关，且优于其他传统肥胖测量指标，但当前证据大多来自我国中老年人群或局限于单一省份，外推至其他人群时可能会受到限制。此外，既往研究发现，不同性别人群的脂肪分布及代谢特征存在较大差异，提示内脏脂肪可能会对男性和女性的心血管健康产生不同的影响。然而，关于 CVAI 对 CVD 发病风险的影响是否存在性别差异，目前证据有限且存在争议。本研究基于全国性前瞻性队列，旨在阐明 CVAI 与 CVD 发病风险之间的关系，并探索潜在的性别差异。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
研究对象来自中国动脉粥样硬化性心血管疾病风险预测研究（China-PAR）项目的 3 个子队列：中国心血管流行病学多中心协作研究（China MUCA）、亚洲心血管疾 病国际合作研究（InterASIA）中国队列和中国代谢综合征社区干预暨中国家庭健康研究（CIMIC）。China MUCA 1998 和 InterASIA 分别于 1998 年和 2000 - 2001 年建立，并于 2007 - 2008 年和 2012 - 2015 年进行两次随访；CIMIC 队列建立于 2007 - 2008 年，并于 2012 - 2015 年进行随访。详细的研究设计参见文献。
本研究基线共纳入 113 448 例研究对象，剔除失访者 8 185 例、基线调查时已患 CVD 者 1 734 例及 CVAI 信息缺失者 5 065 例，最终分析共纳入 98 464 例。China-PAR 项目由中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（项目编号：2012-399），所有研究对象签署知情同意书。
1.2 资料收集
调查人员经过专业培训并考核合格，按照统一的研究方案进行问卷调查、体格检查及实验室检查并收集研究对象信息。问卷调查内容包括研究对象的人口学特征、疾病史、家族史和生活方式等。身高和体重分别使用标准化软卷尺和台秤测量，取两次测量平均值；BMI 根据体重（kg）/ 身高（m）² 计算。腰围是在肚脐上方 1 cm 处测得。研究对象坐位休息 5 min 后测量坐姿右臂血压，取 3 次测量平均值。采集 10 h 空腹静脉血，统一采用葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖以及酶法测定总胆固醇、HDL-C 及甘油三酯水平。
1.3 CVAI 计算公式和研究对象分组
CVAI 计算公式：（1）男性：CVAI=-267.93 + 0.68×年龄+0.03×BMI + 4.00×腰围+22.00×lg甘油三酯-16.32×HDL-C；（2）女性：CVAI=-187.32+1.71×年龄 + 4.23×BMI+1.12×腰围+39.76×lg甘油三酯-11.66×HDL-C。其中年龄单位为岁，BMI 单位为kg/m²，腰围单位为 cm，甘油三酯和 HDL-C 的单位为mmol/L。
根据总人群 CVAI 四分位数将研究对象分为 4 组(Q1、Q2、Q3、Q4组分别为CVAI≤48.0、48.0
1.4 变量定义
（1）收入水平：根据人均月收入分为低、中、高 3 组：<300、300 - 799、≥800 元 / 月；（2）教育程度：分为高中及以上和高中以下学历；（3）北方地区：大致以长江干流为界，定义长江以北为北方地区、长江以南为南方地区；（4）城乡：根据常住地址定义，包括城市（直辖市区及地级市辖区）及农村（县及县级市）地区；（5）当前吸烟：一生中至少吸过 1 斤烟叶或 20 包烟，或每日至少吸 1 支烟且连续吸烟至少 1 年，且调查时仍在吸烟；（6）饮酒：根据过去 1 年中饮酒频率分为饮酒（每周饮酒≥1 次）和不饮酒；进一步根据平均每天纯酒精摄入量将饮酒分为适度饮酒（男性 < 25 g；女性 < 15 g）和过量饮酒（男性≥25 g；女性≥15 g）；（7）高血压：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），和（或）舒张压≥90 mmHg，和（或）过去两周服用降压药；（8）糖尿病：空腹血糖水平≥7.0 mmol/L 或近 2 周口服降糖药或注射胰岛素；（9）CVD 家族史：父母或兄弟姐妹中至少有 1 人曾被诊断为冠心病或脑卒中。
1.5 随访结局
随访过程中收集研究对象的 CVD 发病及死亡信息。研究终点为 CVD 事件，定义为急性心肌梗死发病、冠心病死亡、脑卒中发病或死亡的复合终点。
1.6 统计学方法
采用 SAS 9.4 及 R4.2.3 软件进行数据分析。连续变量正态分布时以
表示，非正态分布时以\(M(Q_1,Q_3)\)表示，分类变量以例（%）表示。采用方差分析、Kruskal-Wallis 秩和检验及x²检验比较组间差异。CVAI 分别以连续变量（每升高 1 个标准差）和四分位数分组（Q1组为参照组）放入按队列分层的 Cox 比例风险模型，评估其与 CVD 发病风险的关系。在调整基线协变量后，计算HR和 95%CI：模型 1 按队列分层，不调整协变量；模型 2 在模型 1 的基础上调整性别（总人群）、收入水平、教育程度、城乡、南北方、当前吸烟及饮酒；模型 3 在模型 2 的基础上进一步调整总胆固醇、糖尿病、收缩压及 CVD 家族史。为避免过度调整，所有模型未纳入 CVAI 计算公式中已包括的变量。在四分位数分组分析中，将各组 CVAI 的中位数作为连续变量带入模型进行趋势性检验。此外，将性别分别与 CVAI 四分位数分组或作为连续变量时的交叉乘积项纳入模型以评估交互作用。采用限制性立方样条回归探索剂量 - 反应关系，并根据基线年龄、是否有高血压或糖尿病、城乡、南北方进行亚组分析。双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象基线特征(表1）
共纳入 98 464 例研究对象，平均年龄（51.4\pm12.2）岁，其中 39 812 例（40.4%）为男性。按照 CVAI 四分位数分组，Q1、Q2、Q3、Q4组分别有 24 592 例、24 669 例、24 565 例、24 638 例。与 CVAI 水平较低者相比，CVAI 水平较高者的年龄较大，BMI、腰围、收缩压、空腹血糖、总胆固醇及甘油三酯水平较高，北方居民以及有高血压、糖尿病、CVD 家族史者占比较高，而高中及以上学历、当前吸烟者及城镇居民占比较低（P均 < 0.05）。
2.2 CVAI 与 CVD 发病风险的关联
723 508 人年随访期间，共发生 3 605 例 CVD 事件，其中Q1、Q2、Q3、Q4组发病率分别为 238.97/10 万人年、375.98/10 万人年、544.00/10 万人年及 898.27/10 万人年。CVAI 水平升高与 CVD 发病风险增加显著相关。在模型 3 中，与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组发生 CVD 的风险分别增加 32%、53%、87% [ HR（95%CI）分别为 1.32（1.17 - 1.49）、1.53（1.36 - 1.72）、1.87（1.67 - 2.10），Ptrend<0.05]；CVAI 每升高 1 个标准差，CVD 发病风险增加 25%（HR = 1.25，95%CI：1.20 - 1.29，P<0.05），见表 2。
性别分层分析显示，在模型 3 中，以Q1组作为参照组，男性Q2、Q3、Q4组发生 CVD 的风险分别增加 27%、30%、33% [ HR（95%CI）分别为 1.27（1.09 - 1.48）、1.30（1.12 - 1.51）、1.33（1.14 - 1.54），Ptrend<0.05]，女性Q2、Q3、Q4组发生 CVD 的风险则分别增加 87%、170%、284% [ HR（95%CI）分别为 1.87（1.49 - 2.36）、2.70（2.16 - 3.36）、3.84（3.09 - 4.78），Ptrend<0.05]；CVAI 每升高 1 个标准差，女性发生 CVD 的风险增加 54%（HR = 1.54，95%CI：1.46 - 1.64），明显高于男性（HR = 1.09，95%CI：1.04 - 1.15）；此外，性别与 CVAI 对 CVD 发病风险的影响存在显著的交互作用（Pinteraction<0.05），见表 2。
采用多因素调整（模型 3）及限制性立方样条回归分析结果显示，在总人群及性别分层分析中，CVAI 均与 CVD 发病风险呈正向剂量 - 反应关系(Poverall均 < 0.05）；随着 CVAI 水平升高，女性 CVD 发病风险增加更明显，而男性 CVD 发病风险先缓慢增加后基本保持稳定（图 1）。
2.3 亚组分析（表3）
按照年龄、高血压、糖尿病、城乡及南北方等因素进行亚组分析，得出的结果与主要分析结果基本保持一致，即 CVAI 与 CVD 发病风险存在正向关联。此外，CVAI 与 CVD 发病风险之间的关联受年龄及高血压患病情况显著影响(Pinteraction均 < 0.05），在年龄 < 60 岁和无高血压的人群中二者关联更强。另外，在女性中，CVAI 对无糖尿病者 CVD 发病风险的影响更大(Pinteraction<0.05）。
3. 讨论
本研究基于全国范围的前瞻性队列，发现 CVAI 升高与 CVD 发病风险增加相关，且对女性的影响显著高于男性。限制性立方样条回归分析表明，男性和女性中 CVAI 与 CVD 发病风险均呈正向剂量 - 反应关系。亚组分析显示，在年龄 < 60 岁、无高血压人群及女性无糖尿病人群中二者的关联更强。
既往有研究探讨了 CVAI 与冠心病或脑卒中发病风险的关联。一项来自中国农村的队列研究提示，CVAI 升高与脑卒中发病风险增加相关，且与其他肥胖测量指标相比能更有效预测脑卒中的发病风险。另一项研究表明，CVAI 与冠心病发病风险呈显著正相关，但仅有少量研究探索 CVAI 与 CVD 发病风险的关系。中国健康与养老追踪调查研究（CHARLS）发现，在≥45 岁的人群中，CVAI 每升高 1 个标准差与 CVD 风险增加 15% 相关。贵州省人口健康队列研究发现，与 BMI、腰围、腰高比等指标相比，CVAI 对 CVD 发病的预测价值更大。然而，上述研究人群存在纳入年龄或地区数量限制，其结果在外推时可能会受到影响。因此，本研究基于全国性前瞻性队列，较好地解决了上述研究对象代表性不够的问题，并通过考虑城乡、南北方等因素在不同人群中探索了这一关联。
本研究发现，男性和女性中 CVAI 与 CVD 发病风险均显著相关，且均呈正向剂量 - 反应关系，但在女性中更明显。此外，该关联在各亚组中基本保持一致。一项纳入 7 837 例研究对象的队列研究显示，CVAI 升高对女性 CVD 发病风险的影响更大，与本研究结果一致。但该研究未在男性中观察到显著关联，这可能是由于纳入人群相对年轻且 CVAI 普遍较低、病例数较少所致。然而，基于 CHARLS 队列的另一项研究发现，在中老年男性中 CVAI 每升高 1 个标准差，CVD 发病风险增加 24%，高于在女性中观察到的 11%，与本研究结果相反。因此，未来需要进一步深入探索 CVAI 对 CVD 发病风险影响的性别差异机制，从而寻找潜在的干预靶点。
既往研究表明，过量的内脏脂肪可能会促进胰岛素抵抗发展、扰乱瘦素与脂联素之间的表达平衡以及促进低密度脂蛋白胆固醇过量产生，从而导致动脉粥样硬化；此外，在腹部脂肪组织中，广泛浸润的巨噬细胞可能引发炎性细胞因子过量释放，导致氧化应激损伤和内皮功能障碍等，从而增加 CVD 风险。本研究观察到女性中 CVAI 与 CVD 发病风险的关联更强，可能原因如下：（1）男性、女性的体脂分布和代谢特征不同，心脏结构和生理功能也存在差异；（2）中国女性平均 46 岁进入围绝经期，48 - 52 岁绝经。本研究中 57% 的女性在 40 - 60 岁之间，大多处于围绝经期，性激素变化可能导致腹部脂肪堆积，且绝经后雌激素骤降会削弱其对血管内皮的保护作用，从而显著增加 CVD 风险。
本研究的亚组分析结果显示，年龄及高血压患病情况对 CVAI 与 CVD 发病风险的影响存在交互作用，在年龄 < 60 岁、无高血压人群及女性无糖尿病人群中关联更强，提示这些人群更应该关注内脏脂肪堆积导致的 CVD 风险增加。造成这一现象的原因可能是，老年人及高血压、糖尿病患者常伴随多种代谢危险因素，更易发生血管内皮损伤和动脉粥样硬化，CVD 风险中已较高，即使 CVAI 水平较低也更容易发生 CVD 事件。此外，在城乡及南北方居民中均观察到了这一显著关联。
本研究基于大型前瞻性队列，在全国范围内探索 CVAI 与 CVD 发病风险之间的关联，结果具有一定代表性；本研究进一步探索了性别差异，发现 CVAI 升高对女性的危害更大，为制定个性化管理和干预方案提供了流行病学证据。但本研究也存在一定的局限性：首先，部分通过问卷收集的指标由研究对象自我报告，可能存在回忆偏倚；其次，尽管已经调整多种协变量，但仍无法完全消除其他潜在混杂因素的影响；最后，计算 CVAI 的各指标均在基线调查，未考虑研究对象在随访过程中各指标可能发生的变化，今后还需要进一步探讨 CVAI 变化趋势对 CVD 发病风险的影响。
总之，本研究发现，CVAI 升高与 CVD 发病风险增加密切相关，且其对女性的影响更大，提示女性更应关注自身内脏脂肪水平。
参考文献：略
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