卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment,PSCI)是卒中后常见并发症,表现为≥1个认知域受损,且可持续3~6个月。研究表明,脑卒中患者1年内PSCI发病率为24.0%~53.4%,PSCI可导致患者痴呆风险增加并影响其预后。目前,针对PSCI的主要治疗方法是药物和康复措施,但长期服药存在肝/肾功能损伤、胃肠道反应等缺点,而康复措施存在周期长、依从性差等局限。中医药治疗PSCI具有独特优势。在中医学中,PSCI的病机为本虚标实,主要为中风后脑络闭阻、髓海亏虚,致髓减脑消、神机失用,其中气血亏虚为本,瘀、痰夹杂为标。益气活血化痰方是刘福明教授基于全国名中医唐蜀华教授学术理念并结合现代药理学研究拟定的经验方,具有益气化痰、活血祛瘀之效。笔者所在团队前期研究发现,他汀类药物联合益气活血化痰方能改善动脉粥样硬化患者血管弹性,降低血脂和血液黏稠度等。但现有研究多采用单一中药复方干预PSCI,尚缺乏运动训练等综合治疗方案。有氧运动被证实是改善脑卒中患者心肺功能、提高认知功能的非药物疗法。心肺运动试验(cardio pulmonary exercise testing, CPET)常用来综合定量评价运动耐量及心肺储备功能,是制定个体化有氧运动处方的“金标准”。目前,基于CPET制定个体化有氧运动治疗PSCI患者的研究较少。本研究拟观察益气活血化痰方联合个性化有氧运动对气虚痰瘀型PSCI患者的影响,以期为气虚痰瘀型PSCI患者的中西医结合治疗提供参考。
1 对象与方法
1.1 纳入、排除及剔除标准
1.1.1 纳入标准
(1)符合《卒中后认知障碍管理专家共识2021》中PSCI的诊断标准,即蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)评分<26分,且影像学检查首次确诊为缺血性脑卒中或出血性脑卒中。(2)符合中医气虚痰瘀证,其中主症:头晕健忘,注意力不集中;次证:气促乏力,情感改变(表情淡漠、呆板等),行为改变(肢体困重、反应笨拙等),口唇爪甲紫暗;舌脉:舌质紫或暗红,可见瘀点或瘀斑,苔少,脉弦涩或弱细数。符合主证及2项以上次证,结合舌脉诊断气虚痰瘀证。(3)年龄30~80岁。(4)病情基本稳定,无CPET禁忌证,能配合测试。
1.1.2 排除标准
(1)合并严重肺部感染、肿瘤、精神疾病及严重血液、神经、内分泌系统疾病者;(2)血糖、血压控制不佳者;(3)合并严重肝、肾功能异常者;(4)因关节疼痛、肢体骨折等影响运动训练者;(5)近1个月内参加其他药物临床研究或服用中药汤剂、中成药者;(6)无法配合完成各种量表评定者;(7)合并引起认知障碍的其他疾病者。
1.1.3 剔除标准
(1)研究期间自行退出或未完成本研究者;(2)研究期间出现严重不良事件、其他疾病引起严重并发症者;(3)临床资料不全者。
1.2 研究对象
选取2023年6月—2024年9月在常州市德安医院康复中心住院的PSCI患者111例,采用随机数字表法将其分为有氧运动组56例和联合组55例,由非本研究组成员负责保管随机数字,以保证随机分配的隐匿性及正确实施。所有患者完成整个试验过程。有氧运动组中男26例,女30例;年龄(52.5±8.7)岁;BMI(24.2±3.6)kg/m2;病程2.0(0.8,5.8)月;脑卒中类型:出血性脑卒中26例,缺血性脑卒中30例;偏瘫侧别:左侧27例,右侧29例。联合组中男24例,女31例;年龄(55.0±10.7)岁;BMI(24.1±2.9)kg/m2;病程1.0(0.6,3.0)月;脑卒中类型:出血性脑卒中28例,缺血性脑卒中27例;偏瘫侧别:左侧29例,右侧26例。两组性别(χ2=0.087)、年龄(t=1.368)、BMI(t=-0.159)、病程(Z=-1.255)、脑卒中类型(χ2=0.223)、偏瘫侧别(χ2=0.226)比较,差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经常州市德安医院伦理委员会审核通过(编号:CZDALL-2023-005),所有患者自愿参加本研究并签署知情同意书。
1.3 治疗方法
有氧运动组患者根据病情接受规范的二级预防治疗,二级预防治疗参考《卒中后认知障碍管理专家共识2021》,包括基础西药治疗和康复训练。在此基础上患者接受个体化有氧运动,个体化有氧运动方案遵循《ACSM运动测试与运动处方指南(第十版)》提出的FITT-VP原则,即由康复医师依据CPET结果制定运动强度、运动时间、运动频率、运动方式、运动总量及运动进阶,具体操作:治疗前告知患者运动方案及注意事项,在康复医师指导下采用运动心肺测试系统进行CPET,运动设备为蝶和四肢联动运动设备(型号:XPACE-5P),试验阶段分为静息期(3 min)、热身期(80r/min, 3 min)、功率负荷期(10 min)、恢复期(10min),受试者在递增功率的运动负荷下完成症状限制性运动,并实时监测患者气体交换情况、心电活动情况、血压、心率、血氧饱和度及临床表现,当患者出现ACSM运动分层规定的绝对/相对运动终止指征即停止试验。根据CPET测得的最大心率(maximum heart rate, HRmax)和静息心率(rest hear trate, HRrest)计算靶心率(target heart rate, THR),THR=(HRmax-HRrest)×(40%~80%)+HRrest,本研究选择中等运动强度,即50%~60%的THR。运动时间为运动开始前热身10min,达到靶运动强度后持续30min,运动结束后恢复10min。运动频率为1次/d,5d/周。运动方式选择四肢联动,运动期间将患者Borg自觉疲劳量表评分控制在11~14分。运动总量为450~750METs·min/周。运动进阶即缓慢增加患者运动时间或运动频率,每1~2周根据实际情况调整运动方案。
联合组患者在有氧运动组基础上接受益气活血化痰方治疗,药方组成:制黄精颗粒10g、木灵芝颗粒15g、绞股蓝颗粒30g、虎杖颗粒15g、漏芦颗粒15g、姜黄颗粒15g,将上述颗粒制剂混合,1剂/d,分两次口服,并随症加减。
两组患者均治疗12周。
1.4 观察指标
1.4.1 中医证候积分
治疗前后分别依据《中药新药临床研究指导原则:试行》评定患者中医证候积分,根据主症(头晕健忘、注意力不集中)严重程度分别赋值6分(重度)、4分(中度)、2分(轻度)、0分(无症状),根据次症(气促乏力、情感改变、行为改变、口唇爪甲紫暗)严重程度分别赋值3分(重度)、2分(中度)、1分(轻度)、0分(无症状)。
1.4.2 日常生活自理能力
治疗前后分别采用改良Barthel指数(modified Barthel Index, mBI)评价患者日常生活自理能力,满分100分,分数越高提示患者日常生活自理能力越好。
1.4.3 认知功能指标
治疗前后分别采用简易智能状态检查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)(满分30分)和MoCA(满分30分)评估患者认知功能,MMSE、MoCA分数越高提示患者认知功能越好。
1.4.4 血脂指标和炎症指标
治疗前后分别抽取患者晨起空腹12h的静脉血,采用全自动生化分析仪检测血脂指标(TG、TC、LDL-C、HDL-C),采用酶联免疫吸附试验检测炎症指标〔超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactiveprotein, hs-CRP)、IL-6〕。
1.4.5 安全性指标
观察患者治疗期间不良事件发生情况,主要包括头晕、肝功能异常、肾功能异常、过敏反应等。
1.5 统计学方法
采用SPSS 23.0统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料以(x̅±s)表示,两组间比较采用独立样本t检验,组内治疗前后比较采用配对t检验;不符合正态分布的计量资料以M(P25, P75)表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验,组内治疗前后比较采用配对Wilcoxon秩和检验;计数资料采用相对数表示,两组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 中医证候积分
两组治疗前头晕健忘、注意力不集中、气促乏力、情感改变、行为改变、口唇爪甲紫暗积分及治疗后情感改变积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);联合组治疗后头晕健忘、注意力不集中、气促乏力、行为改变、口唇爪甲紫暗积分低于有氧运动组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后头晕健忘、注意力不集中、气促乏力、情感改变、行为改变、口唇爪甲紫暗积分分别低于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。
2.2 mBI、MMSE评分、MoCA评分
两组治疗前mBI、MMSE评分、MoCA评分比较,差异无统计学意义(P>0.05);联合组治疗后mBI、MMSE评分、MoCA评分高于有氧运动组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后mBI、MMSE评分、MoCA评分分别高于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。
2.3 血脂指标和炎症指标
两组治疗前TG、TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、IL-6及治疗后TC、HDL-C比较,差异无统计学意义(P>0.05);联合组治疗后TG、LDL-C、hs-CRP、IL-6低于有氧运动组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组治疗后TG、TC、LDL-C、hs-CRP、IL-6分别低于本组治疗前,HDL-C分别高于本组治疗前,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。
2.4 安全性指标
两组治疗期间均未发生不良事件。
3 讨论
据报道,中国每年约250万人发生脑卒中,其中50%~70%的脑卒中患者合并认知障碍,主要表现为学习记忆能力、注意力、认知等方面异常,这可严重影响患者的康复与远期预后,给家庭和社会带来沉重负担。目前,临床医生大多关注肢体运动功能的恢复,常忽略对认知障碍的诊治。研究证实,有效的有氧运动能够改善患者心肺功能和血管弹性,促进血液循环,降低患者血压、血脂,同时还能促进神经元再生和突触重塑,增加神经营养因子的表达,提高患者认知功能。国外研究表明,有氧运动能改善血管性认知障碍患者的认知功能,包括记忆、执行能力等,而PSCI是血管性认知障碍最主要的类型。但我国康复起步较晚,群众康复意愿较差,康复意识和依从性偏低。同时,常规运动康复难以满足患者个性化需求,由于患者听、理解能力减退,其康复训练存在一定局限性。个体化有氧运动相较常规运动康复,具有更加精准、高效、安全等优势,能根据患者性别、年龄、病程、病情等制定专门的运动方案,可以避免过度疲劳,提升患者依从性,改善记忆与执行功能,尤其对于气虚痰瘀型PSCI患者,个体化有氧运动可“以动促通”,补益元气、推动气血运行,再配合中药方剂,内外同治,形神共调,最终促进痰瘀消散。
PSCI属中医“中风”“健忘”“呆病”范畴,病位在脑髓,基本病机为“本虚标实”,患者以中老年人居多,该人群多伴有气血不足,各脏腑功能减退,“邪之所凑,其气必虚”,气虚无力推动血运或气虚血液运行不畅,影响气血津液输布,津凝成痰,血滞成瘀,痰瘀互结,侵犯脑府,脑髓失养,清窍不通,则发为本病。目前,瘀、痰、虚为临床公认的PSCI病机,在辨证论治上以活血、化痰、补虚为治法。现代研究发现,“瘀血”与血小板过度激活、炎症因子释放及脂质代谢紊乱等存在紧密联系,炎症递质和炎性代谢产物不断蓄积,日久化火,炼津成“痰”,闭阻脑窍。刘教授结合现代病理与药理学研究自创益气活血化痰方,具有益气养阴、清热活血化痰的功效,方中君药是黄精和灵芝,其中黄精具有气阴双补、健脾益肾的功效,可培补先后天之本,充髓养脑;灵芝可补气养心安神,二者配合协同补气养阴,开通玄府;臣药是绞股蓝,可健脾益气,生津化痰;佐药是姜黄、虎杖和漏芦,姜黄能破血行气,虎杖和漏芦可清热解毒、化痰活血,三药合用可行气活血、清热解毒。
本研究结果显示,联合组治疗后头晕健忘、注意力不集中、气促乏力、行为改变、口唇爪甲紫暗积分低于有氧运动组,mBI、MMSE评分、MoCA评分高于有氧运动组,提示益气活血化痰方联合个体化有氧运动能协同改善气虚痰瘀型PSCI患者的中医证候,提高患者的日常生活自理能力和认知功能。研究发现,灵芝的主要活性成分灵芝多糖可减轻小鼠神经元损伤和认知障碍;虎杖提取物虎杖苷可穿过血脑屏障,通过激活Nrf2/HO-1信号通路而减轻老年小鼠术后认知功能损伤。而有效的有氧运动能够促进神经元再生和突触重塑,增加神经营养因子的表达水平,提高患者认知功能,推测益气活血化痰方联合个体化有氧运动能通过多条信号通路、多个靶点改善气虚痰瘀型PSCI患者的认知功能,进而提高其日常生活自理能力。
脂质代谢异常是脑卒中的重要危险因素之一,其会增加血液黏稠度,降低血管弹性,促进血小板活化及血栓形成,使脑组织血液循环发生障碍。本研究结果显示,联合组治疗后TG、LDL-C低于有氧运动组,提示益气活血化痰方联合个体化有氧运动能更好地调控气虚痰瘀型PSCI患者脂质代谢,从而降低PSCI发生风险。现代药理学研究显示,益气活血化痰方中多种药物具有调脂作用,如姜黄素具有调节脂质、降低内皮细胞表面细胞黏附分子表达,调控血红素加氧酶1、一氧化氮、活性氧等作用;虎杖的主要成分虎杖苷和白藜芦醇具有降脂作用,其机制可能与PI3K/AKT信号通路有关;个性化有氧运动有助于脂肪的运输和代谢,促进LDL体内自清除,故益气活血化瘀方联合个体化有氧运动可协同增效,进一步改善脂质代谢。
目前研究证实,PSCI的发病机制可能与炎症反应存在一定关系。脑卒中能持续刺激机体释放炎症递质和促炎细胞因子,诱发神经炎症、氧化应激,加重患者认知障碍。IL-6是由血管内皮细胞、单核细胞等合成的常见促炎细胞因子,属于炎症通路的上游递质,与慢性炎症反应和免疫应答相关,在正常脑组织中呈低水平表达,但在损伤、脑卒中和炎症反应中表达水平增高。高兴等研究证实,IL-6水平与PSCI发生风险存在一定关联。还有研究发现,认知功能较差的患者IL-6水平升高,且IL-6水平与MoCA评分呈负相关。有学者认为,CRP是反映PSCI的敏感指标,其水平与认知障碍风险呈正相关。本研究结果显示,联合组治疗后hs-CRP、IL-6低于有氧运动组,提示益气活血化痰方联合个体化有氧运动治疗气虚痰瘀型PSCI患者可协同发挥抗炎作用,减少炎症递质的释放,从而降低PSCI发生风险。分析原因可能为:益气活血化痰方中大多数药物具有抗炎作用,如黄精皂苷是减轻炎症反应的重要成分,灵芝被证实具有抗氧化、调控免疫功能、抑制神经变性等作用;相关研究证实,有氧运动能降低炎症因子水平。此外,本研究结果还显示,两组治疗期间均未发生不良事件,表明二者联合不会增加不良事件,安全性较好。
4 结论
综上所述,益气活血化痰方联合个体化有氧运动能协同改善气虚痰瘀型PSCI患者的中医证候,提高患者的日常生活自理能力和认知功能,其机制可能与二者协同调节脂质代谢、抗炎有关,且安全性较好,值得临床推广。但本研究也存在一定局限性:样本量较小,缺乏长期随访数据,未来将扩大样本量、延长观察时间和随访时间以进一步探讨益气活血化痰方联合个体化有氧运动治疗气虚痰瘀型PSCI患者的效果。
参考文献:略
作者:何俊 李佳 丁渝权 钱华 章金蓉 陈兰
单位:江苏省常州市德安医院康复中心
来源:实用心脑肺血管病杂志2025年7月第33卷第7期
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