几乎所有关于MDD的基因发现的研究使用了候选基因方法。表3.2提供了从近期综述汇总的经发现至少一次与临床抑郁症、抑郁症状评分显著相关的基因列表[80-82]。这样的列表根据它们的性质属于例证性的，而非最终版本，因为对抑郁症的生物学理解在不断进展，也将不断产生新的候选基因。
迄今为止，精神病遗传学中久经检测的多态性是在5-羟色胺转运体基因（5HTT，更名为SLC6A4）启动子区域的44个碱基对的插入或缺失。大约55%的白种人携带等位基因L（含16个重复单元，即44个碱基对长度的插入）。该长度多态性重复（LPR）的等位基因S（含14个重复单元，即44个碱基对长度的缺失）可降低转录效率，导致5-羟色胺转运体的表达和功能降低[83]。由于5-羟色胺在MDD的一个主要理论中起到关键作用[84]，又由于处方最多的抗抑郁药直接作用于这种转运体，所以5HTT明显是这种疾病的候选基因。
缺乏研究尝试将5-HTTLPR多态性基因与MDD或相关人格特质关联起来的事实向我们讲述了一个关于精神病遗传学中大多数候选基因的命运的启示性故事。许多相互矛盾的研究结果已被报道，而且两个最大的研究未能将5HTTLPR多态性基因与抑郁症状或临床MDD关联起来[85,86]。即使在综述和荟萃分析层面，对这种多态性在MDD发展中的作用，也得出了相互矛盾的结论[87,88]。对于有差异的结果最初充满希望的解释——5HTTLPR多态性基因与应激性生活事件之间存在潜在的交互作用[89]——也未能在荟萃分析中躲过一劫[90]。部分原因可能归因于对这一重复多态性进行正确基因分型的难度。尽管5HTTLPR基因多态性的受欢迎度很高，但基因分型检测对大多数实验室提出了一个很大的挑战，而且对等位基因S的鉴定有相当大的偏倚[91]。此外，只有最近的研究才查明等位基因L中存在位于 A / G SNP rs25531位点的等位基因G，使等位基因L（表示为LG）在功能上等同于等位基因S[92]。即使在开展了所有的工作后，我们仍不能相信这个基因是“MDD基因”。与此同时，我们仍在5HTT基因中发现新的变异[91]，所以仍然不能排除其对MDD的重要性。
总而言之，回顾大量MDD相关的候选基因研究，人们往往认为这种方法未能明确地识别MDD相关的遗传变异[86,90,93,94]。希望正集中在更新的全基因组关联（GWA）研究方法上。在我撰写本文时，只有2项关于MDD的GWA研究被发表[81,95]。在一项纳入1,359例复发性MDD患者和1,782例对照受试者的研究中[95]，增强了mGluR7（GRM7）的基因编码将其作为MDD似乎合理的基因，并将谷氨酸信号的出现作为一个潜在的用于治疗心境障碍的目标[96]。在一项纳入1,738例MDD患者和1,802例选择的MDD低易感性的对照受试者的研究中[81,97]，就7号染色体编码基因变异对突触蛋白短笛（PCLO）的影响，提出了证据。PCLO与MDD的相关性自此已被独立重复[98]。
值得注意的是，两项GWA研究并没有达到被认为是一个真正的关联所要求的p值的阈值10-8。GWA研究使用这一严厉的显著性水平应对在测试约100万个独立的基因组区域中固有的多个测试问题。 因此，涉及“只有”数千个体的研究可能还不足以在中等至低等效应的样本大小（例如，基因型比值比介于1.05-1.30）中发现常见的遗传变异。一种可行的方式是在许多不同的中心和研究中，通过大规模集中数据池整理数以万计的MDD患者和对照组样本，目前正在MDD上进行这种合作的尝试[99]。
与此同时，我们已经探索了一种替代策略，从第一个GWA数据中增加在MDD中检测相关基因网络的机会。在这个所谓的途径分析方法中，我们采用了更为宽松的显著性阈值，但作为交换，要求这些数据在分子生物学现有的知识库中要“合情合理”。例如，正如独创性的知识基础（Ingenuity Knowledge Base.）所定义的，为做到这样，我们要将我们的MDD相关的GWA结果[81]与迅速扩大的信息相结合，包括基因的共表达模式、蛋白质-蛋白质相互作用、基因产物的共有生物学功能以及基因与（疾病）表型的共引。我们的途径分析表明，一组MDD相关的基因为炎症基因显著富集，p值为0.05，特别是肿瘤坏死因子（TNF）基因和与TNF-α相互作用的分子的编码基因。这一发现支持细胞因子与抑郁症相关的假设，即低级慢性促炎症反应导致抑郁症的发生[7,100]。
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