心肌肥厚是一种心肌细胞为适应多种外界刺激因素下血循环的正常供应，而产生的缓慢但有效的代偿性细胞肥大反应，分为生理性心肌肥厚和病理性心肌肥厚。

生理性心肌肥厚是在长期适当的运动锻炼作为一种慢性的负荷刺激因子作用下产生，不会引起心脏的纤维化以及心肌细胞的凋亡，心脏保持正常的生理结构，是心脏的一种良性适应性改变，有助于提高心功能。研究发现14周的自主跑轮运动可以使大鼠心肌细胞的体积增加20%。运动锻炼诱导的生理性心肌肥厚伴随着心肌细胞数目的增加，表明运动锻炼在一定程度上可以增强心肌细胞有限的增殖能力。目前，运动锻炼诱导的生理性心肌肥厚的调控机制主要包括（见图1）：

（1）胰岛素样生长因子-1（insulin-like groth factor1，IGF-1）/磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）信号通路（IGF-1/PI3K/Akt信号通路）：IGF1广泛参与调节心脏中各类生物学进程，包括细胞生长、增殖、分化、凋亡、收缩性和新陈代谢。运动员血清中IGF-1高表达[3]，心肌细胞特异性敲除IGF1R导致游泳运动诱导的小鼠心肌肥厚反应减弱，而PI3K（p110）位点突变可以消除IGF1R过表达诱导的心肌肥厚。另外的研究则发现，PI3K下游的靶蛋白Akt1的持续高表达则会促进小鼠心脏显著肥大，相反，Akt1基因敲除使得游泳运动诱导小鼠的心肌肥厚反应减弱。此外，雷帕霉素抑制Akt下游分子mTOR能够阻断黏着斑激酶（focaladhesion kinase，FAK）过表达诱导的心肌肥厚。

（2）C/EBPβ（CCAAT/enhancer binding protein-β）/CITED4（CBP/p300-interacting transactivator 4）：C/EBPβ是一个负向调控细胞增殖的转录因子。研究发现C/EBPβ在游泳运动诱导的小鼠生理性心肌肥厚模型中显著下调，体内和体外实验一致表明C/EBPβ的敲除可以通过增加CITED4的表达促进心肌细胞的增殖以及心肌肥厚相关基因Gata4、Tbx5和Nkx2.5的表达。此外，研究者进一步在动物水平上发现敲除C/EBPβ可以通过抑制p65-NFκB从而抵抗压力负荷诱导的心力衰竭。

（3） 糖蛋白130（gp130）/Janus激酶（Janus kinases，JAK）/信号转导和转录激活子（signal transducer andactivator of transcription，STAT）信号通路（gp130/JAK/STAT信号通路）：心肌细胞特异性过表达STAT3可以促进生理性心肌肥厚，并对阿霉素诱导的心肌损伤具有显著保护作用，在心肌肥厚过程中，白细胞介素-6（IL-6）家族的细胞因子如心脏营养素-1（cardiotrophin-1，CT-1）可以通过gp130引起JAK磷酸化，进而激活STAT3。此外，研究发现心肌细胞中过表达gp130/JAK/STAT信号通路负调控因子细胞因子信号转导抑制蛋白1（suppressors of cytokine signaling 1，SOCS1）可促进压力超负荷引起的代偿性心肌肥厚向心力衰竭的转化。

（4） 细胞自噬：在跑步机运动锻炼5周的小鼠心肌肥厚模型中，敲除分子伴侣相互作用蛋白（carboxyl terminus of Hsp70-interacting protein，CHIP）后可以激活Akt/GSK3β信号通路，从而促进心肌肥厚，并伴随有自噬相关蛋白LC3-II与基因Atg5、Atg7、Bnip3和Vsg34表达的上调，提示细胞自噬与生理性心肌肥厚有一定的相关性。

（5） 非编码RNA：一方面是微小RNA（MicroRNA，miRNA），我们实验室早前研究发现miR-17-3p和miR-222在游泳运动诱导的生理性心肌肥厚小鼠心脏中均显著升高，miR-17-3p通过靶向直接抑制TIMP3或间接抑制PTEN，激活下游Akt信号通路，进而促进心肌细胞的增殖与肥大；而miR-222通过靶向抑制p27和HIPK1表达促进心肌细胞的增殖，靶向抑制HMBOX1促进心肌细胞肥大；进一步研究发现，miR-17-3p和miR-222的过表达均可有效保护心脏缺血再灌注所导致的心力衰竭。提示运动锻炼可以通过调控miRNA的表达介导心脏发生生理性心肌肥厚，从而有效抵抗心肌损伤的发生。另一方面是长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA），我们实验室最新研究发现lncRNA CPhar通过与DDX17结合，阻隔C/EBPβ对ATF7表达的上调作用，从而正向调节生理性心肌肥厚，抵抗缺血再灌注造成的心肌损伤。此外，研究发现lncRNAMhrt779通过调节Brg1/Hdac2/p-Akt/p-GSK3β信号通路促进运动介导的抑制肥厚的作用。lncExACT1通过DCHS2调节microRNA-222、钙调神经磷酸酶和Hippo/Yap1信号通路参与生理性心肌肥厚的调节。

科学家发现中强度运动锻炼和高强度运动锻炼都可以造成大鼠的心肌肥厚，而只有中强度运动锻炼组中Akt、mTOR和p70S6K信号通路显著均被激活，高强度运动锻炼组并没有。长期高强度运动锻炼可诱发心肌肥大但是伴有心肌损伤，有发生病变的风险。因此，并不是所有类型的运动都可以促进生理性心肌肥厚，维持合适的运动锻炼强度至关重要。

不同于生理性心肌肥厚，病理性心肌肥厚是心肌细胞对病理状况下压力或容量超负荷，以及多种生长因子或激素的过度刺激下所产生的结构和功能的改变，伴随有心肌细胞凋亡与心脏的纤维化，长期应激最终会导致心功能降低，引发心力衰竭、心律失常和猝死。运动锻炼可以显著促进生理肥厚以提高心功能，但对于病理性心肌肥大来说，运动锻炼是一把双刃剑，正确的运动锻炼可以使心脏代谢正常化，而高强度的运动锻炼则会加剧病理性心肌肥厚的发生。

在大鼠中，组学和超声心动图数据显示4周中等强度的运动锻炼可以显著改善主动脉缩窄术（transverse aortic constriction，TAC）诱导的病理性心肌肥厚[18]，同时研究者通过小RNA深度测序发现运动锻炼显著改变了心脏中32个miRNA的表达，GO功能和信号通路分析结果显示这些miRNA可能通过调节钙离子和MAPK信号通路参与调节了病理性心肌肥厚。其他研究发现，跑步机运动锻炼13周改善了异丙肾上腺素诱导的大鼠病理性心肌肥厚，主要表现为心脏与体重比重的降低、心功能的改善、胶原含量的降低以及心肌细胞凋亡的减少，也有研究表明这一保护作用是通过胰舒血管素-激肽和血管生成途径介导的。其他机制方面，研究报道中等强度跑步机运动锻炼可以通过抑制IκB（inhibitor of κB）的降解以及阻断NF-κB信号通路，从而显著改善TAC诱导的病理性心肌肥厚。此外，L-NAME（N-硝基-L-精氨酸甲酯，一种非选择性的一氧化氮合成酶抑制剂）被发现能够显著抑制运动锻炼对于异丙肾上腺素诱导母鼠病理性心肌肥厚的保护作用。最新研究发现，运动衍生的外泌体包裹的CCDC80tide作为心脏保护分子，通过抑制STAT3磷酸化可改善血管紧张素II诱导的心脏病理肥大。然而，有研究发现8周的跑步机适度运动锻炼（46.7×10−2m/s，60min）可激活大鼠心脏组织中Akt/mTOR/p70S6K信号转导通路，而高强度运动锻炼（63.3×10-2m/s，60min）则不能。三种不同的过度运动锻炼方式（8周的上坡/下坡/平地跑步机）均显著促进了小鼠心脏纤维化，加剧了病理性心肌肥厚的发生[24]。这些结果说明需要更多的研究来确定具体的适度的运动锻炼方案以改善病理性心肌肥厚（见图2）。

急性心肌梗死（myocardial infarction，MI）是由于血栓阻塞冠状动脉血流，周围心肌区缺乏供氧，从而导致心脏组织坏死，是世界范围内的心血管疾病死亡的主要原因。久坐容易导致心血管疾病的发生，特别是冠心病，久坐也是心肌梗死的危险因素之一。越来越多的证据证实，运动锻炼作为辅助疗法可以预防MI未来并发症，增加MI患者的寿命和生活质量。

为了探究运动锻炼对于MI的影响，研究者通过在笼内安装滚轮，使得小鼠在MI术前6周与术后4周均可进行自主运动锻炼，结果显示运动锻炼虽然没有改善MI造成的心肌肥厚，但是组织学和磁共振成像分析显示运动锻炼使得MI小鼠左心室胶原含量、瘢痕生成、基质金属蛋白酶活性、促炎细胞因子（TNF-α，IL-6和IL-1β）的表达均有所降低。此外，有研究报道，术前12周低至中度有氧运动（50分钟/天，每周5天）使得异丙肾上腺素诱导的MI小鼠梗死面积减小、活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）表达和活性降低，并逆转了MI导致的抗氧化酶如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的降低。除了运动对于MI的预防作用，其他研究者还研究了运动锻炼对于MI预后的影响，发现MI后第1天接受运动锻炼治疗，动物死亡率会有所升高。因此，对于啮齿类动物，往往是MI术后1周后开始运动锻炼。早期发现8周的自主滚轮运动虽然没有明显抑制心肌梗死造成的心室重构，但是在电刺激下运动小鼠的心脏更容易恢复，且运动锻炼小鼠心脏的钙瞬态也有所增加。

术前和术后的运动锻炼均降低了MI诱导的心室重构。研究显示术前8周的中等强度运动锻炼（5天/周）降低了大鼠心脏的胶原含量，并改善了心功能。术后8周和10周的中等强度运动锻炼降低了心脏梗死区域的胶原含量。在机制方面，有研究报道3个月中等强度有氧运动使得MI大鼠左心室TNF-α蛋白含量以及TNF-α与IL-10比值均有所降低[31]；而通过microRNA分析显示游泳运动增加了MI大鼠心脏边缘区和远端区miR-29a、b和c的表达，这些结果与游泳导致胶原蛋白表达和含量降低有关。而关于运动锻炼对心肌梗死面积的影响，结果可能与运动锻炼方式相关，超声心动图和组织学数据显示跑步机和阻力运动锻炼能够显著减少心肌梗死面积。然而，在游泳运动后并没有观察到这种现象。

通过以上研究，我们可以得出结论：不论是术前，还是术后，运动锻炼均可以通过改善心肌细胞增殖、血管生成和减少心肌细胞的凋亡，促进心室重构，从而使得梗死小鼠受益（见图3）。

心肌病是指由不同病因引起的心脏机械和电活动异常的异质性心肌疾病，通常分为原发性心肌病和继发性心肌病。根据心脏结构和功能的主要临床特征，原发性心肌病主要分为扩张型心肌病、肥厚型心肌病和致心律失常性右心室心肌病。继发性心肌病则指心肌病是全身性疾病的一部分。

肥厚性心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）主要特征为左心室壁增厚但无扩张，且射血分数保留或增加，临床表现包括不对称的肥厚性重建和更大的间隔受累、左室流出道梗阻、伴有二尖瓣异常的左心室不扩张和左心房肿大。在细胞水平，HCM表现为细胞肥大、心肌细胞代谢紊乱以及局灶性或间质纤维化。动物水平上，研究发现自愿滚轮运动锻炼通过调节GSK-3β和CREB的磷酸化可以预防或逆转肌球蛋白重链突变引发的HCM小鼠的心脏纤维化、心肌细胞的凋亡和肥大标记基因的表达[35]。HCM是年轻运动员猝死最常见的因素之一，因此，美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）临床指南建议HCM患者不要参加高强度运动锻炼；此外，相比HCM非运动员，HCM运动员的左心室舒张功能较为良好，且剧烈运动与HCM患者心律失常的发生无关。另有研究表明，16周的中等强度锻炼可以有效升高HCM患者的最大摄氧量（maximal oxygen consumption，VO₂max）。从HCM患者的运动锻炼研究中获得的现有证据表明，短期运动锻炼干预在这一人群中是安全的，同时需要进一步的研究来确定最佳的运动锻炼处方。此外，HCM患者在早期就开始定期运动锻炼可能会带来良好的生理适应，并可能防止左心室增厚和纤维化的发展。

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）的主要特征是左心室增大和收缩性能下降。动物水平的研究表明4周的自主滚笼运动锻炼通过促进线粒体生物发生和/或代谢显著改善了DCM小鼠的心功能、心脏纤维化；另外的研究报道，游泳运动通过IGF1-PI3K（p110）信号通路增加了雄性和雌性DCM小鼠的存活率、降低了病理性肥大标记基因的表达。个体研究表明，运动锻炼可以改善DCM患者心脏中胰岛素刺激的心肌葡萄糖摄取。

致心律失常性右心室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC）是一组主要由右心室、心源性猝死和右心室衰竭引起的室性心律失常相关的心肌病，主要由桥粒复合体蛋白的遗传突变引起。ARVC是运动引起心源性猝死的重要原因之一，研究表明运动锻炼可以加速ARVC疾病的发展，而且，即使没有相关基因的异常，过度的耐力运动锻炼也可能导致ARVC的发生。因此，对于ARVC患者，应该避免耐力运动锻炼，适度的静态力量训练可能较为合理。

继发性心肌病中最常见的是糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy），糖尿病性心肌病独立于高血压或冠状动脉疾病，是由多种信号通路介导一系列系统性变化引发心脏功能和结构发生紊乱的一类疾病，患病率随着糖尿病的增加而增加。其最初特征是心肌纤维化、功能失调性重构和相关的舒张功能障碍，随后是收缩功能障碍，最后是心力衰竭。目前的研究表明，运动锻炼可以通过改善或增加心肌代谢、线粒体的功能、心肌抗氧化能力和Ca2+的调节，抑制非氧化性葡萄糖通路、心肌脂毒性及活性氧的生成，对糖尿病性心肌病有着显著的保护作用，是糖尿病性心肌病重要的非药物治疗策略。运动锻炼对心肌病的调节作用见图4。

心力衰竭（heart failure，HF）是由心脏收缩或舒张功能受损引起的心脏循环障碍症候群，是许多心血管疾病的共同终点，包括冠状动脉疾病、瓣膜疾病、高血压，也是老年人死亡的主要原因之一。依据左心室射血分数是否发生变化，心力衰竭分为射血分数保留心衰（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数降低心衰（HF with reduced ejection fraction，HFrEF）。研究表明运动锻炼是一种保护心力衰竭的策略。

研究者探索了运动锻炼对于年龄小于65岁的HFrEF患者血流动力学的影响，发现运动诱导的VO2max的增加有利于心脏适应、外周血管改变（导管动脉内皮功能改善，全身和腿部血管阻力降低）和骨骼肌适应（氧化肌肉纤维增加，氧化酶活性升高和肌肉萎缩减少），从而导致肌肉血流量以及对氧气摄取的增加。对于年龄大于65岁的心衰患者，研究发现4周单车运动锻炼显著改善了平均年龄为72±5岁的HFrEF患者的左心室收缩和舒张功能。

运动锻炼对心力衰竭的改善作用可能与运动锻炼强度有关。高强度间歇运动锻炼对平均年龄75岁的HFrEF男性患者肱动脉内皮功能、股外侧肌线粒体功能和VO2max的改善作用均优于中等强度的持续运动锻炼。然而，规模更大的SMARTEX研究发现高强度间歇运动锻炼和中等强度连续运动锻炼对HFrEF患者VO2max和LV重构的改善效果是相似的。由此看来，当前对于心力衰竭患者有氧训练最佳的强度还没有准确的定义。对于老年人来说，本身达到建议的运动锻炼目标往往很难，对于老年心力衰竭患者则更难。因此，还需要更多的研究来确定最佳的运动锻炼强度、探究运动锻炼改善心力衰竭的潜在机制以及开发提高运动锻炼坚持性的干预措施（见图5）。

动脉粥样硬化是一种慢性、进行性的动脉疾病。该疾病是氧化应激、炎症、巨噬细胞功能障碍、内皮损伤、脂质沉积和遗传易感性相互作用的结果。动脉粥样硬化疾病的危险因素包括吸烟、糖尿病、高血压、高脂血症和体育活动缺乏。内皮功能异常的情况下，血浆低密度脂蛋白（LDL）的进入与清除的平衡被打破，其在血管的亚内皮空间不断积累。随着时间的推移，LDL的积累会在动脉壁内形成斑块，导致管腔狭窄，从而减少了对末端器官的血液供应。在某些情况下，斑块的破裂可导致血栓形成，严重阻碍血流。有证据表明，运动锻炼能够逆转这种病理变化。

研究表明，体力活动不足可导致内脏脂肪的积累，从而导致氧化应激和炎症级联反应的激活，最终促进动脉粥样硬化的发生。最新研究表明，有氧运动能通过促进SESN1蛋白的表达抑制动脉粥样硬化过程中的炎症反应。运动可以通过上调血清β-羟丁酸水平改善动脉粥样硬化。规律的运动锻炼通过调节动脉壁重塑、斑块大小、巨噬细胞功能和炎症反应发挥对动脉粥样硬化的抑制作用（见图6）。

随着我国快速的经济发展和人口老龄化，代谢性疾病的患病率逐年增加。最常见的代谢性疾病包括肥胖、糖尿病和脂肪肝。它们都有其独特的特点，但也存在相互关联。尽管许多策略已经被开发用于治疗这些代谢性疾病，治愈这

些疾病仍然是一个挑战。近年来，运动锻炼对这些疾病的干预治疗成为研究热点。

肥胖是由于能量摄入和能量消耗之间的长期不平衡所致组织中脂肪过度堆积而引起的疾病。《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》结果显示，我国成年居民超重肥胖超过50%，6-17岁的儿童青少年接近20%，6岁以下的儿童达到10%。肥胖与2型糖尿病、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、心血管疾病和癌症均密切相关。大量研究表明，运动锻炼通过减轻体重、改善新陈代谢、以及降低其他相关疾病的风险，从而可以预防和治疗肥胖。

根据美国运动医学学院的相关科学声明，不限制饮食的条件下，坚持大约150分钟/周的中等强度运动，体重可能会减重约2-3公斤，但这远远没有达到临床显著减重的标准（≥5%），而达到这一效果则需要每周坚持225-420分钟的中等强度运动。研究发现，22周的有氧运动、阻力运动以及联合训练均能有效降低肥胖青少年的全身脂肪和腰围，而且相比之下，联合训练效果更佳。对于成年人，有氧运动和力量锻炼被证明是治疗肥胖的重要途经。机制研究表明，适度的有氧运动可以通过改善线粒体功能、抑制炎症信号通路的激活来减轻肥胖诱导的胰岛素抵抗。

糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，分为I型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）、II型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）以及妊娠糖尿病。T1DM也称为胰岛素依赖型糖尿病，是由于胰岛素分泌不足引起；T2DM则是胰岛素非依赖型糖尿病，由于机体对胰岛素不敏感，即胰岛素抵抗造成；妊娠糖尿病是由于妊娠期胰岛素需求相应增加等原因所致。2020年最新中国糖尿病流行病学数据显示，中国大陆糖尿病患者总数估计为1.298亿，四次全国流调显示糖尿病患病率目前仍保持增长趋势。研究表明，运动锻炼可以改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，对于糖尿病有着潜在的治疗作用。

有规律的运动锻炼可以提高T1DM患者糖尿病管理的多个方面，如提高胰岛素敏感性、控制体重和血脂、降低全身炎症，最重要的是，提高心肺功能以及预防心血管疾病的发生。因此，运动锻炼被稳定地纳入T1DM的治疗策略中。有氧和阻力运动都已被证明可以通过不同的机制改善T1DM的新陈代谢和功能。缺乏运动锻炼被认为是诱发T2DM的重要因素之一，多项研究报道定期运动锻炼可以延迟或预防T2DM的发生。随机试验发现，150分钟/周的运动锻炼结合饮食控制诱导的体重减轻，降低危险人群身患T2DM的风险率达到58%，而在预防T2DM效果方面，单独运动锻炼干预已被证明与单独饮食或饮食与运动锻炼相结合的方案一样有效。总的来说，运动锻炼可以改善T2DM患者的血糖水平、体重、血脂、血压、心血管疾病并发症、死亡率和总体生活质量。而对于妊娠糖尿病，饮食疗法和运动锻炼的生活方式干预，或两者结合，是妊娠糖尿病的一线治疗选择。运动锻炼是实现妊娠糖尿病血糖控制的一种经济有效的方法，同时避免了胰岛素治疗，主要益处包括降低身体质量指数、改善新陈代谢、降低早产和出生体重低的风险，以及降低产后糖尿病的发生率。

脂肪肝是由各种原因引起的肝脏中脂肪过多堆积的一种病变，分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。NAFLD发展阶段包括单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化和肝癌。鉴于与代谢综合征如肥胖和胰岛素抵抗关系密切，NAFLD已成为全球最常见、增长速度最快的慢病肝病之一，而目前还没有用于治疗NAFLD的药物。研究表明，包括运动锻炼在内的生活方式干预可以降低NAFLD患者的肝脏脂肪含量，提示运动锻炼是一种NAFLD潜在的治疗方法。

减重对于肝脏获益最大，减重7%~10%可显著减少肝脏脂肪变性、改善NAFLD。最近一项对于116名西班牙NAFLD儿童患者（8-12岁）的研究显示，经过22周高强度有氧训练，参与儿童的肝脏脂肪变性、肥胖和心脏代谢危险因素均显著降低。迄今为止最大的一项研究直接比较了有氧运动和阻力运动对于NAFLD患者的治疗效果，计算机断层扫描结果显示，8个月的有氧运动而非阻力运动显著降低了超重成人的肝脏脂肪。另有研究指出有氧运动和阻力运动均可减少NAFLD患者的肝脏脂肪变性，而对于心肺适应性差或运动不耐受的NAFLD患者，阻力运动可能比有氧运动更可行。两种运动锻炼方式改善NAFLD的机制也不尽相同，有氧运动主要是促进脂解、UCP-1和PPARγ等能量代谢相关基因表达上调以及脂肪细胞因子分泌的改变，阻力运动则主要是促进II型肌纤维的细胞肥大、激活GLUT4和AMPK以及小窝蛋白等能量代谢相关信号通路、肌细胞因子分泌的改变从而改善肝脏的病理状态。

研究者综合以往的研究，结合时间、强度以及运动锻炼方式，提出NAFLD患者每周至少3天150-300分钟中等强度到高强度的有氧运动（50%~70%VO₂max），才能对肝脏功能有显著改善作用。

运动锻炼是预防和治疗心血管与代谢疾病的有效方法。不同的运动锻炼参数，如类型、时间、频率和强度都会影响运动锻炼的效果。针对不同的疾病，还需要更多的研究来确定最佳的运动锻炼强度、探究运动锻炼改善心血管和代谢疾病的潜在机制以及开发提高运动锻炼坚持性的干预措施。

参考文献：略

作者：房文倩[1][2]肖俊杰[1][2]

作者单位：上海大学附属南通医院（南通市第六人民医院），上海大学老年医学研究院，运动锻炼与心血管健康实验室[1]上海大学，上海器官修复工程技术研究中心，上海大学心血管研究所，心脏再生与衰老实验室[2]

来源：中国动脉硬化杂志