引言：正直冬春交接之际，正是心衰加重高发时期，然而新型冠状病毒肺炎肆虐，大家宅在家中，空间窄小，缺乏运动，并且担心被病毒感染，焦虑、不安使得身体产生应急反应，极易使得心衰加重、复发，鉴于目前情况患者又恐惧到医院就诊。因此，对于慢性心衰患者的管理指导，在防范新型冠状病毒感染期间更加至关重要。如何预防心衰复发，提高生活质量和延长生命是患者最迫切的需求，也是医生孜孜不倦追求的目标。β受体阻滞剂能有效控制心率和降低死亡率，是心衰治疗的基石，国内外指南均为ⅠA类推荐，是心衰治疗“金三角”的重要一角。在心衰管理中，将心率作为心衰预后的指标，指导β受体阻滞剂和能够助力β受体阻滞剂减慢心率、减少心衰死亡的伊伐布雷定的应用，是重要的一环。
我国β受体阻滞剂应用现状
β受体阻滞剂可以降低慢性射血分数降低性心衰患者的死亡率和住院率，国内外指南推荐：只要情况允许，应逐渐将β受体阻滞剂剂量递增至最大耐受剂量。然而，指南与实践之间往往存在差距，心衰患者β受体阻滞剂的使用现状仍然堪忧。
既往发表的China-HF研究结果显示，我国心衰患者出院时平均心率为83 bpm，β受体阻滞剂治疗率为70%，平均使用剂量不到目标剂量的20%。2020年JAMA子刊发表了一篇最新研究，首次报导了我国189家医院、共10,004例心衰住院患者的心衰管理质量评估，发现我国心衰住院患者中，仅14.8%出院时处方β受体阻滞剂，有的医院出院时竟无一人处方β受体阻滞剂，最好的医院则能达到81.8%，显示我国心衰患者管理质量不均衡现象较为突出，不同地区、不同级别医院的心衰治疗水平和用药理念存在较大差异，和欧美均一性的诊疗水平明显不同，提示我国仍需要普及和规范β受体阻滞剂在心衰患者中的应用。
MERIT-HF、COPERNICUS以及CIBIS Ⅱ等里程碑式的研究奠定了β受体阻滞剂在心力衰竭患者中的基石地位，然而RCT研究中β受体阻滞剂并未完全达到靶剂量——在MERIT-HF研究中，美托洛尔靶剂量为200 mg qd，实际平均剂量为159 mg；在COPERNICUS研究中，卡维地洛靶剂量为25 mg bid.，实际平均剂量为37 mg；在CIBIS Ⅱ研究中，比索洛尔的靶剂量为10 mg qd，实际平均剂量为7.5 mg。总结多项研究，可以看到无论是临床研究还是真实世界注册研究，β受体阻滞剂达不到目标剂量是常态（图1）。
图1：不同研究中心衰患者日均β受体阻滞剂剂量/靶剂量比值
最大化发挥β受体阻滞剂疗效：不仅需要经验，更需要智慧
β受体阻滞剂疗效确切，但临床的确存在治疗率和治疗剂量偏低的问题，这和β受体阻滞剂启动和剂量递增期间患者可能面临的风险有关。在β受体阻滞剂治疗的初始阶段会加重心衰症状，表现为降低左心室每搏输出量/心输出量，在剂量上调阶段这一现象并不会逐渐消失，可能还持续存在，导致基层医生在启动β受体阻滞剂时存在顾虑。同时β受体阻滞剂治疗期间可能会出现其他不良作用如，体重增加（59%）、乏力（56%）、头晕（41%）和呼吸困难（29%）、低血压（21%）的发生率，从而降低生活质量，不耐受和依从性差的现象较为突出，COMET研究证实，约有32%的患者因为无法耐受β受体阻滞剂而中途停药，而且心衰患者以老年人群为主，病情相对较重、机体和血压调节能力下降，对乏力和低血压更敏感。
最大化发挥β受体阻滞剂疗效，改善患者生活质量和预后，需要权衡治疗过程中的风险与获益，考验的不仅是临床医生的经验，更需要智慧。总体的原则如下：无禁忌症的情况下，心衰患者应尽早启动β受体阻滞剂治疗，根据基础心功能，急性失代偿治疗恢复后的心功能状态调整剂量和决定提升用量的速度。治疗过程中病情发生反复或恶化时，首先需明确是否与应用β受体阻滞剂或剂量调整过快等有关。排除其他可能诱因后，再考虑个体化调整β受体阻滞剂剂量。
通常认为β受体阻滞剂的治疗机制与拮抗交感神经过度激活有关，涉及减慢心率、抗心律失常、预防心肌细胞凋亡，改善左室重构等效应。β受体阻滞剂通过减慢心率、减弱心肌收缩力，减少心肌耗氧量，可以缓解心肌缺血的相关症状。随着对β受体阻滞剂在心衰治疗认识的深入，发现β受体阻滞剂的远期获益很大一部分也来源于心率控制。一项纳入23项研究、19209例患者的荟萃分析发现，β受体阻滞剂改善预后与剂量及心衰患者的性别、年龄、心衰病因、左心射血分数等无关，而与心率降低的幅度有关，心率每降低5次/min，死亡风险降低18%。2018中国心衰指南也明确提出，接受β受体阻滞剂治疗时应将静息心率降至60次/分作为目标。
改善心衰症状和预后：β受体阻滞剂并不是孤身作战
鉴于β受体阻滞剂降低死亡率的获益，以及β受体阻滞剂使用现实和理想之间的差距，为了进一步改善心衰患者的生活质量和降低死亡率，需要探寻新思路和新方法。伊伐布雷定在一定程度上弥补了β受体阻滞剂的不足，基于SHIFT研究伊伐布雷定的疗效获得肯定，得到国内外指南一致推荐；不仅可以改善心衰患者的症状和生活质量，还可有效降低再入院和死亡风险。
从RCT研究来看，在β受体阻滞剂治疗基础上尽早并长期联用伊伐布雷定，可进一步改善患者临床症状及心功能，从而改善患者临床结局。ETHIC-AHF研究入选了因急性心衰接受入院治疗的患者，病情稳定后接受β受体阻滞剂常规治疗或β受体阻滞剂+伊伐布雷定联合治疗；结果显示出院前联合伊伐布雷定可显著降低心率、改善LVEF、降低BNP。OPTIMIZE研究纳入436例心衰患者，其中94％的患者接受β阻滞剂，42％患者出院前联合伊伐布雷定，同样发现心衰患者出院前联合伊伐布雷定可显著提高射血分数、改善心功能（图2），并显著降低心衰失代偿症状和住院的发生比例。
图2：联合伊伐布雷定可显著改善射血分数和心功能
SHIFT研究发现在常规治疗的基础上联合伊伐布雷定治疗，可以提升患者堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评分，改善患者的生活质量。SHIFT亚组研究对心率≥75次/min的中国患者进行了事后分析，发现在包含β受体阻滞剂的常规治疗基础上联合伊伐布雷定治疗，患者平均心率显著低于安慰剂组，主要终点事件发生率显著低于安慰剂组（图3）,与SHIFT总体研究结果一致。伊伐布雷定的临床获益与其独特机制有关，特异性作用于窦房结，在减慢患者心率的同时不影响心肌收缩力和和传导能力，早期联合伊伐布雷定可以提高β受体阻滞剂的耐受性和达到靶剂量的成功率，确保患者治疗获益最大化。
图3：长期应用伊伐布雷定显著降低中国心衰患者死亡及再住院风险
写在最后
β受体阻滞剂作为心衰治疗的基石，疗效确切，但心衰患者的β受体阻滞剂临床应用仍存在诸多障碍和不足，阻碍了临床实际预期获益。在β受体阻滞剂治疗的基础上尽早并长期联用伊伐布雷定，可进一步改善患者生活质量、改善心功能和患者临床结局，实现提高生活质量和延长生命的最终目标。
在新型冠状病毒肺炎肆虐期间，许多心血管医生也已纷纷加入援鄂抗疫国家医疗队，驰援武汉。也有许多心血管医生加入了互联网远程医疗义诊服务，为心血管患者包括心衰患者解困、答疑，指导规范用药和患者家中自我管理，减少心衰复发。也有心血管医生精心制作了防控新型冠状病毒疫。
参考文献（略）
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