全世界超过10亿成年人患有高血压病，高血压是心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）发病率和死亡率的主要原因。其严重形式表现为顽固性高血压（resistant hypertension, RH）。RH患者患慢性肾脏病、糖尿病、CVD、心血管原因引起的并发症甚至死亡的风险更高。研究发现，与非顽固性高血压患者相比，顽固性高血压患者发生心血管事件的可能性高出近50%。RH患者经常需要服用多种抗高血压药物来帮助缓解症状，但他们的血压仍然控制不佳，同时给社会带来了巨大的经济负担。RH定义为患者同时使用3类抗高血压药物后血压仍高于目标，或使用≥4抗高血压药物血压达到目标值，且排除“白大衣效应”。中国高血压临床实践指南和美国心脏病学会/美国心脏协会均将诊断标准由收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg下调至收缩压≥130mmHg和/或舒张压≥80mmHg。这一变化影响了诊断RH的血压阈值，增加了其在高血压患者中的患病率。肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）激活增加和交感神经过度活跃是RH明确描述的机制。肥胖和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome, OSAS）与RH密切相关。有氧运动作为经济有效的治疗方案，同时是RH的保护性因素，可抑制交感神经过度兴奋、调节RAAS、降低内皮素-1（endothelin-1, ET-1）水平、纠正代谢紊乱，从而降低RH患者的血压。本文将阐述有氧运动对心血管自主神经系统、RAAS、ET-1、RH共病肥胖和OSAS的影响，并为RH患者的运动训练计划提供循证建议。

1.1 有氧运动和心血管自主神经系统

交感神经系统过度活跃是RH的重要发病机制之一。在正常情况下，交感神经外流到心脏会增加心输出量，并促进神经介导外周血管收缩以维持血压水平。当交感神经异常兴奋时，会增加去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）的释放，激活中枢交感神经的外流，迷走神经张力对窦房结的抑制作用丧失，NE作用于血管（引起血管收缩）和心脏（增加心率和收缩力）中的α肾上腺素和β肾上腺素受体。迷走神经功能显著下降，导致交感-迷走神经之间的动态平衡关系遭到破坏，呈现交感优势，压力感受性反射功能受损，无法向中枢发送正确的血压变化信号，血压调节能力失效，导致血压升高。颈动脉窦电刺激可急性降低RH患者的收缩压（-16.9±15.0mmHg；P=0.002），证明交感神经活动在RH中的关键作用。

有氧运动可降低心交感神经功能、增强心迷走神经功能，纠正心血管自主神经的失衡，从而正确调控血压；同时可恢复由血压升高触发的心脏迷走神经的反射调控机制，增强压力反射的缓冲能力，有效规避了血压波动对心血管系统的潜在不利影响。有研究表明，有氧运动训练可能通过减少NE的释放，促进交感神经末梢的调节，减轻血管收缩，有助于控制压力水平，改善了心血管自主神经功能障碍。心率变异性(heart rate variability, HRV)分析方法是观察和检测自主神经系统对心脏功能的调节以及交感神经和迷走神经之间动态平衡的有效方法。HRV分析的指标变量包括总功率（total power, TP）、低频（low frequency, LF）和高频（high frequency, HF）。黄伟指出,有氧运动组HRVTP和HRVHF的降低，以及HRVLF的升高，表明12周的有氧运动改善RH患者的心血管自主神经失衡状态。故有氧运动有助于恢复交感-迷走神经之间的动态平衡，使心血管自主神经系统达到平衡状态，从而降低RH患者的血压。

1.2 有氧运动和RAAS

RAAS对血流动力学系统至关重要，调节血管内容量以维持血压。其中由肝脏合成和分泌的血管紧张素原在肾素的催化下裂解为血管紧张素Ⅰ(angiotensin Ⅰ, AngⅠ)，而后通过血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)水解为血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)，AngⅡ激活AngⅡ1型受体(AT1)启动血管收缩反应并刺激肾上腺合成醛固酮。AngⅡ作为RAAS的主要传递介质，引起醛固酮释放、血管收缩和体液潴留，进而导致血容量增加和血压上升。即RAAS中的ACE-AngⅡ-AT1受体轴对于血压升高有着重要作用。且AngⅡ还通过激活Rho激酶促进交感神经过度兴奋，引发压力反射障碍，同样导致血压升高。PATHWAY-2机制子研究结果显示RH主要是由于醛固酮过量介导的过量液体潴留，因醛固酮作用于肾小管，启动水钠潴留，以增加循环血容量，故导致血压升高。醛固酮过量是RH的常见特征，既往研究发现，RH患者的醛固酮水平更高，并且血管内容量扩大（脑利钠肽和心房利钠肽水平升高）。内皮细胞损伤导致血管扩张剂和血管收缩剂物质（特别是AngⅡ)的生成异常，AngⅡ导致血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell, VSMC）肥大和胶原积累，而醛固酮激活成纤维细胞对细胞外基质的生长，二者都会导致动脉僵硬度增加，进而加剧RH的发生。

有氧运动可以通过降低AngII来诱导RH患者的血压降低。一项针对运动对RAAS影响的Meta分析得出，运动训练降低了AngⅡ和醛固酮水平，其中子分析显示，有氧运动与其他运动训练模式相比更加有效。EnRicH试验中，为期12周的有氧运动训练计划改善了RH患者的中心血压、血压变异性以及CVD风险生物标志物（即AngⅡ),与RH患者的靶器官损伤以及CVD风险和死亡率增加有关。因此，有氧运动通过降低AngⅡ水平，抑制交感神经的过度活跃、抑制血管收缩反应并减少醛固酮的合成，缓解体内水液潴留的状态，进而促使血压降低。

1.3 有氧运动和ET-1

高血压导致的内皮功能障碍，尤其是血管舒缩失调，是其病程进展及发生心血管并发症的重要原因之一，而这与ET-1介导的血管收缩密切相关。ET-1是人类最有效的内源性血管收缩剂，有助于维持基底血管张力，同时还参与其他生理过程，包括VSMC增殖、内皮功能障碍、动脉僵硬等，这些都可能导致高血压的维持和发展。在EDN1基因的转录后合成初始的propreET-1，然后将其裂解为BigET-1，最后的裂解步骤由内皮素转换酶介导，这些酶将BigET-1切割成活性ET-1。基因转录是合成ET-1的主要途径，会随着多种刺激影响而增加，与血压升高相关的包括剪切应激、缺氧、高葡萄糖和AngⅡ。在血管系统中，ET-1通过与两种不同的IG类蛋白偶联受体即ETA和ETB结合发挥作用。ET-1通过结合ETA介导血管平滑肌细胞进行旁分泌产生血管收缩；结合ETB介导内皮细胞进行自分泌，释放前列环素和一氧化氮（NO），导致血管舒张。与ETB相比，ETA表达水平更高，占主导地位，所以ET-1主要通过直接作用于平滑肌细胞诱导血管收缩而不是通过内皮细胞引起血管舒张。近期的一项Ⅲ期临床试验（NCT03541174）揭示了aprocitentan（一种双重ET-1受体拮抗剂）在降低RH患者血压方面的显着潜力。因此，ET-1增加会促使血管收缩，导致血压升高，影响RH的发展。

NO通过内皮依赖性cGMP机制阻止ET-1的释放，在NO生物利用度降低的情况下，未减少的ET-1导致血管收缩并最终导致血管重塑和功能障碍，且cGMP信号通路在内皮细胞内而不是血管平滑肌细胞内，这是NO和ET-1相互作用的关键机制。ET-1水平随年龄增长而升高，其介导的血管收缩张力也随之增加，而定期有氧运动可通过降低不同年龄、不同性别人群的ET-1水平缓解此现象，并且使高血压患者的ET-1水平趋于正常化，以达到血压降低的目的。所以，长期规律的有氧运动可能通过增加NO的生成导致ET-1水平的减少，来减轻血管收缩，进而促使RH患者血压的降低。

2.1 RH共病肥胖

与肥胖相关的代谢紊乱和内脏肥胖的增加促进了血管系统和肾脏的改变，导致RH的发生。肥胖（BMI≥30kg/m²）与RH患病率增加可能相关，其中由脂肪组织产生的多种脂肪因子血浆水平的异常，包括脂联素、瘦素和抵抗素。肥胖患者的脂肪细胞功能障碍导致RAAS、交感神经系统和氧化途径的不当激活，以及脂质代谢物的增加和脂联素的减少，导致内皮功能障碍，促使血压升高。高瘦素水平可促进促黑素皮质素衍生肽-α黑素细胞刺激激素（melanocyte-stimulating hormone,  MSH）的生成，MSH与黑皮质素受体结合，进而刺激交感神经系统。在肥胖患者中一种高度表达的脂肪因子—补体-C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1（C1q TNF-related proteins, CTRP1），一方面诱导醛固酮合成酶CYP11B2来刺激醛固酮的合成，另一方面有助于AngⅡ增加醛固酮的生成。脂肪组织中的巨噬细胞释放的抵抗素增加与RAAS活性增加、内皮功能障碍有关。肥胖的特征还在于血管周围脂肪组织的增加，导致血管炎症、氧化应激和僵硬，增加动脉粥样硬化程度，推动高血压发展。内脏脂肪增加引起脂肪组织刺激的传入神经活动增加，有助于通过涉及室旁核的中央通路增加肾交感神经系统活动，导致血压升高。另外，肥胖患者的内皮依赖性血管扩张功能损伤与ET-1介导血管收缩张力增强直接相关，致使血管舒缩功能障碍。所以肥胖患者的脂肪因子水平异常、脂肪细胞功能障碍、脂肪组织增加和ET-1水平升高都会从多种途径影响血压的波动。

有氧运动可以增加肥胖患者的能量消耗，当能量消耗超过卡路里摄入时，会导致体重减轻。而体重减轻与RAAS和交感神经系统活性的临床显著下降相对应，这可能对全身血压产生重大影响。运动可有效减少总脂肪量和内脏脂肪量、增加肌肉含量，且各种强度的有氧运动训练均有效果。一项大型人群队列研究的结果表明，中高强度的有氧运动与抵抗素和瘦素的降低以及脂联素浓度的增加有关。定期规律的有氧运动通过改善肥胖患者内皮依赖性血管扩张功能，降低ET-1介导的血管收缩张力，减少血压升高。故有氧运动能通过改变脂肪因子水平、降低ET-1水平、减少脂肪含量改善交感神经系统和RAAS以及减轻体重来达到降低血压的效果。

2.2 RH共病OSAS

OSAS作为RH相关的最常见疾病。OSAS的特征是睡眠期间上气道持续部分或完全塌陷，导致缺氧和睡眠中断，从而诱发交感神经系统过度活跃及压力反射敏感性受损，引发血压管理不良，导致OSA患者出现RH。在一项针对RH患者的研究中，超过80%的RH患者中都发现了OSA，表明RH与OSA之间存在密切关系。肥胖是OSA最重要的危险因素之一，也是RH患者的发病原因。PeppardPE等人对690名受试者的前瞻性队列研究结果表明，体重每增加10%，中度至重度睡眠呼吸障碍的几率就会增加6倍。一项12周的中等强度有氧运动联合阻力运动试验显示，有氧运动不仅可以促进OSA患者的体重减轻，还可以显著改善睡眠质量和OSA的严重程度。Carneiro Barrera A等人的试验发现，减肥和有氧运动使OSA的症状得到了可持续的改善，与健康相关的生活质量得到提升。除了减肥，有氧运动还通过增加上气道扩张肌肌张力、影响身体脂肪（咽旁脂肪）的分布或改变化学敏感性降低睡眠呼吸暂停的发生率，从而减少RH的发生。

3.1 有氧运动

有氧运动可能通过改善内皮功能、血管顺应性、身体成分和交感神经张力，从而显著降低RH患者的血压。使用斯特阶梯测试（the Cheste rstep test, CST）可简单、有效地测得最大耗氧量（(maximum oxygenuptake, VO₂max）。EnRicH试验显示，12周中等强度有氧运动每周三次，每次训练包括10分钟的热身、40分钟的有氧运动（以VO₂max50%-70%的标准骑自行车和/或步行，VO₂max以患者耐受程度逐渐增加），可使RH患者的24小时收缩压降低6.2mmHg，而对照组增加0.9mmHg。另一项为期12周的有氧运动计划（一周三次），每次计划包括10分钟的热身和10分钟的低运动强度步行或骑车伸展运动，以及40min的有氧运动，主要是在VO₂max50%-70%的步行和/或骑车（训练时间及VO₂max每周逐渐增加），使RH患者的中心收缩压降低了12.22mmHg。

按照间歇有氧运动训练模式在跑步机上行走，每周进行3次，持续8至12周，第一周的30分钟训练包括5个3分钟的工作量，在工作量之间，患者以半速行走3分钟，运动时间和强度以患者耐受为准逐渐增加，最终达到36分钟，毛细血管中的目标乳酸浓度为2.0±0.5mmol/L，略高于有氧阈值，结果为RH患者的24小时收缩期ABP（动态血压）降低5.4±12.2mmHg，24小时舒张期ABP降低2.8±5.9mmHg。

太极拳、八段锦、五禽戏等中医传统功法可作为老年人合适的有氧运动方式。研究表明，长期进行规律的传统功法训练能明显降低患者的收缩压，有效改善体质指数。中医传统功法是基于中医的“阴阳、脏腑、气血、经络”等核心理论。气行则血行，通过呼吸吐纳协调配合来推动血液在周身流转，疏利全身关节，降低肌肉张力，进而减小外周阻力，使身心达到平和的状态，从而减少患者的血压波动。综上，12周以上的规律有氧运动计划作为RH患者的有效治疗选择，老年患者可以选择更为适合的中医传统功法作为其运动方式。

3.2 有氧运动联合阻力运动

美国心脏协会最近发表的关于RH的科学声明建议，轻度阻力运动可以作为RH患者运动方案的一部分。Pires的研究表明，有氧运动降低RH患者血压的效果主要发生在白天清醒时期，而阻力运动后的夜间血压下降幅度更大、持续时间更长；但与单纯使用二者相比，有氧运动和阻力运动相结合能更持久、更显著地急性降低RH患者的动态血压。虽然由于样本量的原因，研究的统计能力有限，但结果表明，将这有氧运动和阻力运动均纳入运动训练计划，对血压控制具有潜在的累加效应。

3.3 温度控制下的有氧运动

在特定温度条件下，RH患者进行长期规律的有氧运动训练有益于其血压的降低，且明确指出温水是降低血压的关键因素。在一项为期12周，每周3次的32℃温水中进行运动训练试验（heated water-based exercise, HEx）中，RH患者的24小时收缩和舒张动态血压分别降低19.5±11.0mmHg和11.1±3.1mmHg，HEx降低了RH患者的诊室血压和24小时动态血压水平；并且在停止运动训练12周后，患者的血压仍然较低，说明HEx对血压有持久的影响。CruzLG指出，RH患者中HEx训练引起的血压降低幅度比陆基运动训练更为明显。同时，NO水平显著升高（从25±8升至75±24μmol/L,P<0.01），而ET-1水平（从41±5降至26±3pg/mL），肾素水平（从35±4降至3.4±1ng/mL/h），NE水平（从720±54降至306±35pg/mL），醛固酮水平降低。因此，HEx中的热水条件是血压和神经体液反应的重要决定因素。

综上所述，有氧运动可通过调整交感-迷走神经之间的动态平衡、调节RAAS减轻体液潴留、降低ET-1水平、减轻肥胖和OSAS的程度，从而有效降低顽固性高血压患者的血压。有氧运动已被推荐为高血压的一线治疗方案，应扩展运用到对药物有抵抗或药物作用不明显的患者群中。长期规律的有氧运动训练可显著降低顽固性高血压患者的血压。HEx中的热水条件已被证实对顽固性高血压有显著效果。鉴于目前的研究数量及样本量有限，

参考文献：略

作者：郭书言 樊旭

单位：辽宁中医药大学

来源：辽宁中医药大学学报