重度抑郁症（MDD）与冠状动脉疾病（CAD）之间的共病症已得到大量观察性研究的有力支持。一项大型荟萃分析表明，罹患或死于CAD的风险增加80%与MDD相关，尽管鉴于明显的发表偏倚和对于基线传统危险因素和CAD严重程度的不完全和非系统的校正，这一估计可能还需要调整[1]。
大多数关于这一共病症的文献倾向于赞同MDD与CAD的因果效应的假设，但也对反向因果关系的证明做出了贡献。基线重度CAD患者，相较于那些不严重的CAD患者，可能更容易发生情绪障碍，因此预后更差。而且，对于病前人群而言，轻度脑血管动脉粥样硬化可能在发生心脑血管事件前导致抑郁症状，这是“血管性抑郁”假设的反向因果关系证明。
为解决因果关系，在队列研究设计中已经关注MDD和CAD共病症。大多数前瞻性研究报告显示，基线临床抑郁症抑郁症状可预测随访期更高的心脏病发病率[1]，这似乎支持MDD的因果效应假设。然而，我们需要提醒自己，这一预测只不过是关于相关性，在这种情况下，关于先前发生的MDD与随后发生的CAD数据的相关性。前瞻性的相关性并不一定等同于因果关系。抑郁个体中CAD发病率更高，可能反映了MDD和CAD具有潜在的共同因素，早期阶段在精神健康上表现出来而非心脏健康上。这可产生抑郁症状与CAD之间的预期联系，但因果效应只来自潜在因素，这就解释了为什么对MDD的行为或药物干预并不一定改善CAD的预后[3,4]。
这些“第三种因素”可能包括环境影响，如影响MDD和CAD风险的童年早期创伤、较低的社会经济地位和较差的社会支持网络。另外，MDD与CAD之间的相关性可能是由于导致焦虑和抑郁症状增加的潜在的遗传因素所引起，但也可能独立影响动脉粥样硬化的进程。这种在器官和行为层面，低水平生物学变异产生多种复杂性状的现象，被称为遗传“多效性”。如存在时间延迟，即遗传效应对MDD风险的影响发生在对CAD风险影响之前，这种现象可导致模拟MDD因果效应的前瞻相关性。
由于在本章的后面部分将提到一个假设，现在让我举一个例子来说明遗传多效性。假设促炎细胞因子对外部病原体反应的个体差异，是由这些细胞因子及其受体的基因编码的变异所决定。进一步假设，增加细胞因子活性可影响动脉粥样硬化进程[5,6]以及对情绪的调节[7]。在这种情况下，那些存在导致促炎症状态增加的遗传变异的个体，可能会通过细胞因子对中枢神经系统影响增加其情绪障碍的风险，并通过周围循环炎性效应增加其动脉粥样硬化的风险。没有必要假设情绪障碍对动脉粥样硬化有直接作用：细胞因子在大脑和外周循环中的双重作用，仅仅反映一个成功的细胞间信号系统通过自然选择，在多器官系统的重新使用。
遗传多效性假设的核心预测是，抑郁症和心血管疾病均是遗传性状，而且导致一种遗传性状的遗传变异，也影响另一种遗传性状。我们需要遗传性信息的设计来检测遗传度和潜在的遗传“第三种因素”的存在，双生子研究就是一个这样的设计。
参考文献
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